Los pulmones del bebé comienzan a formarse muy pronto en el embarazo, ya desde el primer trimestre, pero no terminan de desarrollarse hasta la semana 35-37 de embarazo. Esto es claro: el bebé no los necesitará hasta después de nacer.
Si un bebé nace a las 40 semanas de embarazo, la madurez pulmonar está prácticamente asegurada. Antes, el momento óptimo de madurez pulmonar varía muchísimo en cada caso. Por ello, cuando pensamos que un bebé puede nacer prematuro una de las cosas que más nos preocupa es su grado de madurez pulmonar.
Lo primero que un bebé debe hacer perfectamente al nacer es respirar, pero paradójicamente nunca lo ha hecho hasta ese momento. Para ello, los pulmones del feto no sólo deben estar desarrollados como los de un niño, con bronquios y alveolos, si no que necesitan una sustancia que todos tenemos en los pulmones, el surfactante.
Es un “jabón” biológico que recubre los minúsculos alveolos por dentro y crea una burbuja que los mantiene abiertos. Sin él, los finísimos alveolos se portan como un globo de papel de fumar, colapsándose sin dejar entrar y salir aire.
La maduración fetal es el proceso continuo de desarrollo y diferenciación que experimenta el feto durante el embarazo, desde la concepción hasta el nacimiento. Este proceso incluye la formación y funcionalidad de órganos y sistemas vitales, permitiendo al feto adaptarse a la vida extrauterina.
La maduración fetal abarca los cambios estructurales y funcionales que ocurren en el feto desde la fase embrionaria hasta el final del embarazo. Este proceso asegura que los órganos y sistemas estén preparados para cumplir sus funciones tras el nacimiento.
Durante esta etapa, se forman los órganos principales y se establecen las bases para el crecimiento fetal. En esta etapa, los órganos continúan desarrollándose y comienzan a funcionar de forma más coordinada. En el último trimestre, el feto se prepara para la vida extrauterina.
La maduración pulmonar es el proceso fisiológico mediante el cual los pulmones del feto desarrollan la capacidad funcional necesaria para realizar el intercambio gaseoso después del nacimiento. Este proceso incluye el desarrollo estructural del tejido pulmonar, la formación de alvéolos y la producción de surfactante pulmonar, una sustancia crucial para prevenir el colapso alveolar durante la respiración.
La maduración pulmonar es un proceso continuo y complejo que comienza en la etapa embrionaria y culmina en la vida posnatal temprana. Durante este desarrollo, los pulmones pasan de ser estructuras sólidas a órganos funcionales capaces de intercambiar oxígeno y dióxido de carbono con eficacia.
Etapas del Desarrollo Pulmonar Fetal
Durante el periodo embrionario se ha formado el aparato respiratorio. A partir de este momento va a comenzar el crecimiento y maduración de las estructuras ya formadas en el feto, y la preparación para el momento del nacimiento. En el desarrollo prenatal humano se pueden establecer tres periodos fundamentales: de bástula, embrionario y fetal. Pasamos revista a todos ellos:
- Periodo de blástula o blastocito: Va desde la fecundación hasta el día decimoséptimo de la vida intrauterina.
- Periodo embrionario: Durante esta etapa se ha formado el aparato respiratorio.
- Periodo fetal: Durante el el embarazo, el óvulo fecundado se transforma en embrión y después en feto, a partir de la novena semana de gestación. Un bebé con ocho semanas de edad gestacional ya tiene formadas las estructuras básicas de su sistema nervioso y neuronal.
Para que exista un normal desarrollo pulmonar es fundamental que haya movimientos respiratorios fetales, un adecuado espacio en el tórax que permita el crecimiento, la presencia de suficiente líquido intrapulmonar y extrapulmonar y una adecuada irrigación sanguínea.
El aparato respiratorio es el que tiene un cambio más drástico tras el parto. El desarrollo pulmonar se divide en los siguientes periodos:
- Periodo glandular: Abarca hasta la semana 17ª.
- Periodo canalicular: Comprende desde la semana 17ª a la 27ª. Esta etapa se caracteriza por un alargamiento del calibre de las vías aéreas y el adelgazamiento progresivo del epitelio lo que empieza a conferir el aspecto tubular que las caracteriza. Los bronquiolos terminales se dividen para formar los bronquiolos respiratorios y los ductos alveolares en forma de sacos. Cuboidales tipo II, células encargadas de producir surfactante pulmonar, imprescindible para la función extrauterina pulmonar.
- Periodo sacular: Desde la 28ª semana a la 36ª. Se desarrolla la porción respiratoria del pulmón, pues empiezan a aparecer los bronquiolos respiratorios. Se forman los primitivos alvéolos y junto a ellos se van desarrollando los pequeños vasos pre y post capilares.
- Periodo alveolar: Desde la 36ª semana de gestación hasta los 2 y 3 años del niño. Aunque a la 36ª semana hay presencia de alvéolos, en el recién nacido solo se observan un 25% de los visibles en el adulto. Este periodo se completa alrededor de los dos años de vida. A medida que se forman nuevos alvéolos, también se forman nuevos capilares y se incrementa el tamaño de las venas y arterias.
Etapas del Desarrollo Pulmonar Fetal
Surfactante Pulmonar
En esta etapa, se desarrollan los bronquios terminales y los vasos sanguíneos asociados. El surfactante pulmonar es una mezcla de lípidos y proteínas producida por las células alveolares tipo II. Su función principal es reducir la tensión superficial en los alvéolos, evitando su colapso durante la exhalación.
El feto llega a término con todos los órganos maduros para sobrevivir en el exterior, por lo que la mayoría de gente no debe preocuparse por la madurez pulmonar. Sin embargo, en bebés prematuros, especialmente, pueden existir dificultades respiratorias por falta de madurez pulmonar. Estadísticamente, la probabilidad es lógicamente mayor a más prematuro, pero hasta casi el final del embarazo puede existir un pequeño riesgo. Actualmente, los pediatras disponen de muchísimos medios, entre otros surfactante artificial, que han reducido los problemas respiratorios en prematuros. A pesar de ello, siguen siendo la causa más frecuente de ingreso en UCI pediátrica y de mortalidad en bebés nacidos antes de 39 semanas de embarazo.
Maduración Pulmonar Fetal Artificial
Un bebé nacido antes de la fecha probable de parto, entre la semana 24 y la semana 34 de embarazo, corre muchos riesgos, mayores cuanto más temprano se produzca el parto. Una de las complicaciones más frecuentes es el Síndrome de Distrés Respiratorio, causado cuando en los pulmones falta una sustancia conocida como surfactante, que evita que los alveolos pulmonares colapsen.
Tal vez hayas oído hablar de un procedimiento conocido como maduración pulmonar fetal, que consiste básicamente, en el suministro de medicamentos para acelerar el desarrollo de los pulmones del feto y maximizar sus posibilidades de bienestar y supervivencia, aún si nace antes de tiempo. Bien utilizado, este tratamiento ha salvado la vida de muchos bebés nacidos antes de tiempo.
Si el bebé tuviera que nacer de forma prematura antes de las 34 semanas de embarazo, sus pulmones no habrían alcanzado la madurez suficiente para funcionar de forma normal fuera del útero. En estos casos, se recurre a la maduración pulmonar a través de medicamentos. La maduración pulmonar fetal artificial hace referencia al uso de fármacos para acelerar el desarrollo pulmonar, en el caso de los bebés nacidos antes de las 34 semanas. La maduración pulmonar puede salvar la vida del bebé. La maduración pulmonar farmacológica puede evitar la muerte de los bebés prematuros y los efectos secundarios no son muy numerosos. Solo hay que tener en cuenta el estado de la mujer antes de la inyección de corticoides.
Pero claro, como todo tratamiento con corticoides, la maduración pulmonar fetal no está exenta de efectos secundarios -como por ejemplo, aumento de la glucosa en sangre, o del riesgo de infecciones- y es por eso que la maduración pulmonar fetal no se indica sistemáticamente, sino solo en aquellos casos puntuales donde el parto prematuro parece inevitable, y por lo tanto los beneficios superan a los potenciales efectos secundarios.
MADUREZ PULMONAR FETAL
A veces, no podemos evitar el parto prematuro, sea porque ocurre espontáneamente o porque hay una razón médica de peso. Sin embargo, en otras situaciones podemos decidir: es entonces cuando conocer el riego de madurez pulmonar es clave. Imaginemos, por ejemplo, un embarazo de 36 semanas (8 meses) con un problema moderado pero no muy grave, de hipertensión, diabetes, retención de líquido (edemas), o colestasis, por poner algunos ejemplos. Finalizar antes del término podría ser una opción razonable para evitar riesgos a madre o feto, pero ¿qué riesgo hay de problemas respiratorios? Es obvio que conocer la madurez pulmonar en este caso influirá en la decisión sobre cuándo finalizar el embarazo.
Hasta ahora, el único método para determinar el grado de madurez pulmonar fetal era la extracción de líquido amniótico para un análisis de laboratorio. Es una prueba invasiva con un riesgo bajo, pero existente, y obviamente muy molesta para la madre.
Pues bien, con el nuevo test presentado, podemos conocer la madurez pulmonar con una simple ecografía de los pulmones del feto, con igual fiabilidad y en cuestión de minutos. Esta prueba representa un ejemplo de la medicina fetal del futuro, y los avances que vamos a ver en los próximos años, que mejorarán la información con una reducción de la necesidad de “pinchar” al paciente. A ellos se llega gracias a una inversión importante en investigación, que revierte multiplicada en beneficios a la sociedad.
Maduración Pulmonar y Restricción del Crecimiento Intrauterino (RCIU)
La restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) está asociada con morbimortalidad perinatal, causante del aumento de la morbimortalidad fetal y neonatal, incluyendo prematurez.
Los glucocorticoides se administran de forma rutinaria a las mujeres con embarazos entre 24 y 34 semanas de gestación (sdg) en riesgo de parto prematuro, para promover la producción de surfactante, reduciendo así la incidencia de síndrome de distrés respiratorio (SDR) en un 35-45%.
Sin embargo, se ha postulado que su administración exógena en fetos con restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) podría no brindar ningún beneficio extra y que más bien aumentan su mortalidad, como lo demostrado por Liggins y Howwie en 1972, debido al nivel de cortisol elevado por sobreproducción de la glándula suprarrenal fetal secundario a estrés crónico intrauterino, lo que conllevaría la maduración pulmonar temprana, además de la exposición a mayor cantidad de esteroides maternos debido a la degradación de la enzima que normalmente previene el paso del cortisol materno a la placenta (11-beta-hidroxisteroide deshidrogenasa tipo II (11-βHSD II).
Con base en estos resultados, estos fetos se excluyen de los estudios subsiguientes sobre glucorticoides, que limitan la obtención de información a estudios en animales o a estudios de tipo retrospectivo.
Fisiopatología de la restricción del crecimiento intrauterino
Bajo condiciones de oxígeno y aporte de nutrientes limitados, se produce una redistribución de flujos sanguíneos a órganos vitales como mecanismo de adaptación fetal. Cuando la condición persiste, esta redistribución se vuelve insuficiente y lleva a aumentos en las resistencias vasculares umbilicales y a disminución en las cerebrales, cambios que pueden ser evidenciados en la evaluación con Doppler.
Estos cambios hemodinámicos se establecen mucho antes de las alteraciones en los patrones de frecuencia cardíaca fetal. La hipoxia fetal causada por cualquier factor que interrumpe la circulación uteroplacentaria genera, además, reducción en la disponibilidad de glucosa y en las reservas de glicógeno fetal y genera, como consecuencia, que el feto se adapte a este estado de hipoxia-hipoglucemia conservando energía.
Lo anterior lleva a la secuencia de eventos que sigue: disminución o cese del crecimiento fetal, disminución en la actividad fetal, redistribución del gasto cardíaco favoreciendo a órganos vitales como cerebro, corazón y glándulas adrenales, aumento del número de glóbulos rojos circulantes, lo que causa policitemia (HTO> 65%) y hematopoyesis extramedular, aumento de gluconeogénesis hepática por movilización de grasa y glicógeno almacenada y desarrollo de metabolismo anaerobio de la glucosa para producir lactato y piruvato (acidosis metabólica).
En fetos hipóxicos, además, existe un limitante intrínseco en la transferencia transplacentaria de glucosa, lo que indica inanición intrauterina debido a la falta de transporte placentario.
Lo anterior se traduce clínicamente, a la evaluación del feto, en peso bajo para edad gestacional, oligohidramnios y alteraciones hemodinámicas como: aumento en índices de pulsatilidad de arteria umbilical y uterinas, disminución en índice de pulsatilidad de arteria cerebral media y alteración en índice de pulsatilidad y onda A del ducto venoso, lo que lleva en muchas ocasiones al ginecoobstetra a la necesidad de interrumpir el embarazo de forma prematura. Esto va de la mano de la duda razonable sobre el uso o no de esteroides para la maduración pulmonar.
Papel de los esteroides como inductores de maduración pulmonar
El efecto bioquímico más conocido de los corticosteroides exógenos es la inducción de las células alveolares de tipo ii, que son capaces de aumentar la producción de surfactante a través del aumento de la inducción de expresión de proteínas A, B, C y D y de todas las enzimas necesarias para la síntesis de fosfolípidos. Todas estas acciones resultan en el desarrollo de cuerpos lamelares que se secretan a la luz alveolar y aumentan el contenido de fosfatidilcolina saturada en la superficie activa del alvéolo.
La administración materna de glucocorticoides ha demostrado mejoría en la maduración pulmonar fetal y reducción en el número de complicaciones neonatales.
Efecto de los glucocorticoides en la maduración pulmonar fetal
En la revisión más reciente de Cochrane de marzo de 2013 sobre corticosteroides prenatales en mujeres con riesgo de embarazo pretérmino en la que se incluyeron 21 estudios de 38,885 pacientes y 4,269 infantes, que evaluaba las comparaciones aleatorizadas de corticosteroides prenatales (betametasona, dexametasona o hidrocortisona) contra placebo o contra sin tratamiento en mujeres con parto pretérmino, se obtuvieron los resultados siguientes: muerte neonatal en el 31% (IC 95%: 19-42%; 3,956 niños). El riesgo de SDR se redujo en un 34% (IC 95%: 27-41%; 4,038 niños), la hemorragia interventricular en el 46% (IC 95%: 31-57%; 2,872 niños), la enterocolitis necrosante en el 54% (IC 95%: 26-71%; 1,675 niños) y las infecciones en las primeras 48h de vida en el 44% (IC 95%: 115-62%; 1,319 niños). La necesidad de soporte ventilatorio y la admisión a unidades de cuidado intensivo neonatales (UCIN) también se redujeron con la terapia.
En estudios que examinan resultados perinatales a largo plazo con periodos de seguimiento a 6 años, el tratamiento con corticosteroides se ha asociado al 51% de reducción de retraso en el desarrollo en la infancia (IC 95%: 0-76%; 518 niños) y a una menor tendencia de generar parálisis cerebral (RR 0.6; IC 95%: 0.34-1.03; 904 niños).
Resultados perinatales a largo plazo con el uso de corticosteroides
Todos estos beneficios, sin embargo, no han sido del todo demostrados en fetos complicados con RCIU, en ausencia de estudios aleatorizados diseñados específicamente en este grupo. Las consideraciones a su eficacia son basadas en información observacional y retrospectiva, e incluso llegan a tener interpretaciones contrarias al respecto. Por ejemplo, en 2009, Torrence et al., con una revisión sistemática sobre el tema, concluyeron que el tratamiento con corticosteroides prenatales en RCIU no tenía ningún efecto en la morbimortalidad en esta población. Es más, en el SDR, que es la entidad en la que los esteroides han demostrado mayor efecto, su aplicación en estos fetos no parece reducir la incidencia, posiblemente debido a que la maduración pulmonar ya se encuentra aumentada, producto de la asociación de estrés intrauterino crónico y de la disminución de 11-βHSD II.
Efecto de los esteroides en fetos con RCIU
Un estudio realizado en una población grande de niños con RCIU demostró que los beneficios de los esteroides prenatales son similares a aquellos vistos en fetos normales. Este estudio incluyó a 1,720 infantes entre 25 y 30 sdg, con resultados perinatales descritos en la base de datos del Vermont Oxford Network. El riesgo de SDR, de IVH y de muerte neonatal son similarmente reducidos en este grupo. Solo la enterocolitis necrosante no se redujo en neonatos con RCIU. Cabe señalar que se obtuvo una reducción pequeña en el SDR (OR 0.7) en comparación con fetos sanos (OR 0.5). Esta información pareciera refutar la teoría del «estrés inútero».
En otro estudio de casos y controles en el que buscaban resultados a largo plazo en niños nacidos pretérmino con RCIU de origen placentario, de 124 niños nacidos entre 26 y 32 sdg, la superviviencia sin incapacidad a 2 años de vida fue mayor en el grupo que se manejó con esteroides que en el que no.
Todos estos efectos contradictorios generados por los mismos corticosteroides a las mismas dosis en los diferentes grupos de fetos (sanos y con RCIU) pueden deberse a la vía de acción que tomen. Por ejemplo, si estimulan la acción genómica, su efecto estará mediado por receptores en el núcleo; si su expresión es no genómica, su mecanismo será mediado por receptores en membrana o con interacción fisicoquímica directa con la membrana celular.
Los esteroides generan maduración tisular y diferenciación esencialmente a través de los efectos genómicos, pero pueden deprimir el crecimiento tisular en diferentes órganos vía dosis dependiente por efectos no genómicos. Según Burrgereit et al., bajas dosis de corticosteroides producen exclusivamente efectos genómicos. Con el incremento en la dosis, los efectos no genómicos se vuelven aparentes, como en el caso de los fetos con RCIU.
En cuanto al tipo de glucocorticoide utilizado, aunque la dexametasona y la betametasona tienen actividad farmacológica similar, no son idénticas, debido a la configuración espacial y a la afinidad por sus receptores. Parece ser que la dexametasona es más potente que la betametasona en los efectos no genómicos, como lo demostrado por Ozdemir et al., que refirieren una gran reducción del peso hepático y pulmonar en ratones con dosis repetidas de dexametasona, más que con betametasona.
En modelos animales de RCIU, los esteroides prenatales han mostrado una reducción en el crecimiento cerebral fetal, flujos sanguíneos cerebrales alterados y daño cerebral, alteraciones que se han estudiado en fetos de ovejas en embarazos tardíos expuestos a glucocorticoides, que demostraron reducción en el peso cerebral, retraso en la mielinización y reducción en la densidad astrocítica, con alteración en el citoesqueleto neuronal.
También existe evidencia del daño producido al sistema nervioso central en modelos con primates, en los que los glucocorticoides disminuyen el número de neuronas piramidales. Además, Miller et al., en su estudio, demuestran alteración en la integridad neuronal y muerte celular secundaria al aumento en el estrés oxidativo posterior a la administración de betametasona, debido a la disminución de perfusión cerebral con posterior reperfusión, por lo que se podría suponer que, en células comprometidas metabólicamente de manera previa, como en el caso del cerebro del RCIU, la peroxidación lipídica resulta en una generación de radicales libres en exceso y, como el cerebro es particularmente vulnerable al daño oxidativo debido a la alta composición lipídica y a la baja concentración de enzimas antioxidantes, el aumento del estrés oxidativo también aumenta el daño cerebral.
Sin embargo, aún no existen este tipo de estudios aleatorizados en humanos con seguimiento a largo plazo, por lo que aún es un área con potencial explotación futura y en la que existen aún muchas dudas, sobre todo, en lo que respecta al neurodesarrollo infantil.
Por otro lado, se ha demostrado ampliamente que los glucocorticoides son reguladores poderosos de la función vascular y un número grande de estudios refieren que los de origen sintético como la betametasona alteran los parámetros vasculares en los embarazos normales.
En estudios con ovejas sanas, la administración de glucocorticoides en los últimos trimestres del embarazo puede llevar a hipertensión fetal, acompañada de aumento en la resistencia vascular, hipoxemia leve y disminución de flujo cerebral, lo que perpetúa el daño tisular en el feto con RCIU.
Además del daño directo en el desarrollo de las células cerebrales provocado por la administración de glucocorticoides, gran parte de la alteración neuronal se debe a la regulación cerebro-vascular obtenida después de su aplicación. Por ejemplo, el efecto vasodilatador de la betametasona resulta en la redirección de flujo sanguíneo lejos del cerebro, lo que llevaría a un compromiso mayor de la función cerebral y estructural en estos fetos. Esto último fue demostrado por Miller et al., al reportar que los fetos con RCIU demuestran una reperfusión en el flujo sanguíneo carotídeo en respuesta a la administración de betametasona, lo que lleva a una peroxidación lipídica en el cerebro fetal que contribuye a un aumento en la muerte celular.
La secreción placentaria de hormona liberadora de corticotropina aumenta dentro de las 3h posteriores a la administración de corticosteroides. Se supone que el aumento en esta hormona genera, en la placenta, un efecto vasodilatador, lo cual se ha demostrado in vitro en la arteria umbilical humana.
El monitoreo realizado en fetos sanos de ovejas, babuinos pretérmino y en ovejas con RCIU demostró que, durante las primeras 12 h después de la administración directa fetal de betametasona a dosis equivalentes a las usadas en la clínica, se genera vasoconstricción con aumento de la resistencia vascular fetal e hipertensión sistémica, aumento de la resistencia vascular cerebral con reducción en un 50% en el flujo sanguíneo cerebral, hipoxemia y aumento de los niveles de lactato.