La transferencia de la memoria inmunológica de la madre al feto frente a las enfermedades más frecuentes en el entorno materno es esencial para su supervivencia. De hecho, la atenuación de los procesos infecciosos o la protección frente a éstos permite a los agentes infecciosos actuar como inmunizantes en el lactante con un mínimo de riesgos.
Esta transferencia al recién nacido (RN) se realiza en los humanos mediante anticuerpos del tipo IgG a través de un sistema de transporte activo placentario. Este transporte se inicia alrededor de las 28 semanas del embarazo y su intensidad aumenta progresivamente hasta el momento del parto, siendo el título de anticuerpos del RN similar o incluso superior al de la madre.
Qué es un anticuerpo o inmunoglobulina
La Barrera Placentaria
La barrera placentaria es una estructura biológica esencial en el desarrollo fetal que separa la circulación materna de la fetal en la placenta. Esta barrera desempeña un papel crítico en el intercambio de nutrientes, gases y desechos metabólicos entre la madre y el feto, y también actúa como un filtro protector frente a sustancias dañinas y microorganismos.
La barrera placentaria es una interfaz semipermeable que se forma en la placenta y regula el intercambio de sustancias entre la sangre materna y fetal. Es semipermeable, lo que significa que permite el paso de ciertas sustancias y restringe otras.
Esquema de la barrera placentaria.
Componentes de la Barrera Placentaria
- Sincitiotrofoblasto: Es la capa externa que está en contacto directo con la sangre materna.
La evaluación de la funcionalidad de la barrera placentaria es esencial en la medicina materno-fetal.
Transferencia de IgG y Subclases
Todas las clases de IgG cruzan la placenta, pero es la subclase IgG1 la que se transporta con más facilidad. Esto supone diferencias en los niveles de protección que es posible transferir desde la madre al RN. Por ejemplo, los anticuerpos frente al estreptococo son de tipo IgG2 y son transferidos de forma menos eficiente que los anticuerpos antitetánicos de la subclase IgG1, mientras que los anticuerpos frente al virus respiratorio sincitial (VRS) suelen ser IgG1 e IgG2. Por último, son los anticuerpos con mayor actividad (avidez) los que se transfieren al RN.
La presencia de anticuerpos maternos protege al lactante durante los primeros meses de vida y disminuye con rapidez, siendo prácticamente indetectable a los 12 meses de edad.
Lactancia Materna y Protección Adicional
Tras el parto, a través de la lactancia materna, se transmiten al lactante elementos moduladores de la respuesta inmunitaria y, principalmente, anticuerpos tipo IgA secretores (SIgA), que actúan protegiendo al RN frente a las enfermedades que tienen su vía de entrada a través de las mucosas. Este aspecto ha sido estudiado en el caso de rotavirus, Escherichia coli, polio, retrovirus, Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae, y se ha comunicado una menor frecuencia de episodios de otitis media y de infecciones de las vías respiratorias bajas, entre ellas las producidas por el VRS. También se ha descrito la mejor respuesta a algunos antígenos vacunales de los lactantes que reciben lactancia materna.
Inmunización Materna como Estrategia de Protección
Partiendo de todo lo expuesto, puede elaborarse la hipótesis de que es posible dotar de una protección pasiva al RN frente a enfermedades graves y frecuentes en los primeros meses de vida mediante la inmunización de la embarazada. Esta estrategia ha mostrado su eficacia en el caso de la inmunización materna frente al tétanos y la gripe, con la producción de IgG específicas que cruzan la placenta y protegen al RN. Otras enfermedades en las que esta estrategia es posible son la invasora por H. influenzae, S. pneumoniae y estreptococos del grupo B y las enfermedades respiratorias asociadas al VRS y Bordetella pertussis.
Vacunas Candidatas y Avances Futuros
A continuación, se presentan algunas de las vacunas candidatas y los avances en la inmunización materna contra diversas enfermedades:
Haemophilus influenzae
La aparición y el éxito de la vacuna conjugada en los lactantes ha ocasionado que la vacunación de la embarazada con Hib haya perdido el interés que tuvo a finales de la década de los ochenta y durante la mayor parte de la década de los noventa. Sin embargo, los principios observados en los estudios realizados tienen una aplicación potencial para el desarrollo de vacunas frente a otros patógenos neonatales e infantiles, como el neumococo, el estreptococo del grupo B o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
La vacuna frente al Hib es segura, efectiva y se han establecido y normalizado los marcadores serológicos de una respuesta compatible con la protección frente a la enfermedad.
El tipo de vacuna (no conjugada o conjugada con toxoide tetánico o CRM; cross reactive mutant), el momento de su administración (antes o durante el embarazo, considerando el período óptimo como 28 días antes del parto y después de la semana 28), el tipo de respuesta de la madre (IgM, IgG2, IgG1) y la integridad placentaria determinan el grado, la calidad y la permanencia de los anticuerpos transferidos al RN.
En los estudios sobre esta vacuna se observaron, sin embargo, fenómenos de interferencia en la respuesta inmunitaria, en la propia madre o en el lactante. Por ejemplo, en mujeres inmunizadas con toxoide tetánico, la respuesta frente a la vacuna conjugada con esta proteína puede ser menor, aunque no se ha confirmado una hiporrespuesta frente a la vacuna Hib conjugada con toxoide tetánico al ser administrada a lactantes en cuyas madres se observaron valores elevados de anticuerpos antitetánicos. Unas concentraciones elevadas de anticuerpos maternos se asocian a una menor respuesta transitoria del lactante a la vacunación en las primeras dosis recibidas (2 y 4 meses de edad). Sin embargo, tras completar la serie de 4 dosis (2, 4, 6 y 18 meses de edad), la respuesta es similar a la de los controles.
Neumococo
La enfermedad invasora por neumococo es frecuente en los extremos de la vida, con tasas de 65 casos por 100.000 en los menores de un año, cincuenta veces mayores que las observadas en la adolescencia. Algo similar ocurre con la meningitis neumocócica, con tasas de 15 por 100.000 en los menores de un año y mucho menores en la adolescencia.
La vacunación de la madre frente a la enfermedad neumocócica tiene interés por el elevado coste de la vacuna conjugada, su cobertura limitada de serotipos y las incertidumbres que genera.
A principios de la década de los setenta se observó la asociación de la inmunización materna con una vacuna no conjugada de 14 polisacáridos de neumococo con la menor incidencia de enfermedad respiratoria de vías bajas en el RN y el lactante (1 a 17 meses de edad), cuando la vacuna fue administrada durante el embarazo o a la madre lactante. Este hallazgo sugirió la posibilidad de conferir protección a través de la lactancia, hecho compatible con la observación posterior de que la vacuna de 23 polisacáridos estimula la producción de IgA secretora, serotipo-específica y de avidez elevada.
Los ensayos clínicos de fase I y II realizados hasta el momento han estudiado la seguridad, la inmunogenicidad, la transferencia de anticuerpos y su duración en el lactante tras inmunizar a la madre en el tercer trimestre del embarazo con vacuna no conjugada de 23 polisacáridos. En estos estudios no se han observado efectos adversos reseñables para la madre o el feto. Sin embargo, la intensidad de la respuesta materna frente a los distintos serotipos y la transferencia de anticuerpos observada no han sido homogéneas, aunque se transfieren anticuerpos IgG1 y se genera SIgA en la leche materna, mientras que el número de portadores nasales de neumococo es menor a los 7 meses de edad entre los hijos de las madres vacunadas comparadas con los controles, estos resultados no concuerdan con los obtenidos por otros autores, que describen títulos de anticuerpos específicos similares en las mujeres vacunadas y sus recién nacidos a los de las mujeres y recién nacidos control.
Los estudios realizados hasta el momento han mostrado resultados modestos y en ocasiones contradictorios, y aún deben dilucidarse las implicaciones de las modificaciones observadas en los serotipos de neumococos que colonizan la nasofaringe de los niños nacidos de madres vacunadas y de los lactantes que reciben la vacuna conjugada; en este último caso se ha observado la sustitución de los serotipos incluidos en la vacuna por nuevas cepas con una capacidad no esperada de producir enfermedad.
Las características de los resultados de algunos de estos estudios en fase I y II, con las salvedades apuntadas, indican la oportunidad de realizar ensayos clínicos a mayor escala, buscando información fiable sobre la efectividad de la vacunación materna en la prevención de enfermedad neumocócica en los primeros meses de vida del lactante.
Virus Respiratorio Sincitial (VRS)
El VRS es el causante de cuadros respiratorios graves en los primeros meses de vida y es, junto con la gripe, una de las causas más frecuentes de hospitalización por infecciones respiratorias. Los primeros intentos para desarrollar una vacuna eficaz frente al VRS en la década de los sesenta fueron un fracaso, al ser mayor la frecuencia y la gravedad de los cuadros respiratorios en los vacunados que en los controles, situación que retrasó durante 20 años nuevos intentos para el desarrollo de una vacuna posible y aceptable para el VRS. Los desarrollos actuales se dirigen a realizar ensayos clínicos con las vacunas candidatas de subunidades a base de proteínas estructurales del VRS, de fusión (F) o de anclaje (G), situadas en la superficie del virus.
Virus Respiratorio Sincitial (VRS).
Las observaciones que apoyan la posibilidad de una vacuna frente al VRS han sido: a) la constatación de que el riesgo de hospitalización por cuadros respiratorios asociados a VRS es hasta tres veces menor en individuos que de forma natural poseen mayores valores de anticuerpos frente al VRS ( >= 6,0 log2), aunque no se ha podido constatar esta asociación con un nivel concreto de anticuerpos frente a la proteína de fusión purificada (PFP-2); b) que es posible evitar la enfermedad mediante la administración a individuos de grupos de riesgo de anticuerpos monoclonales, y c) que la lactancia materna se comporta como un factor de protección.
Estas observaciones han desembocado en la realización de un ensayo clínico de fase I en el que se incluyó a 35 mujeres en el tercer trimestre de gestación. La mujeres fueron asignadas al azar, en una proporción de 4:3, a vacuna experimental de PFP-2 de VRS adyuvada con hidróxido de aluminio o a un placebo de suero fisiológico. No se observaron reacciones generales, fiebre o efectos adversos graves, aunque la frecuencia de dolor local moderado fue del 65% en las vacunadas frente al 13% en las no vacunadas. Durante la temporada siguiente no se observó una mayor frecuencia de infecciones respiratorias en los lactantes de las madres vacunadas, y se detectaron 2 infecciones por VRS en hijos de vacunadas frente a 4 en el grupo control. En el 95% de las mujeres vacunadas se observó un aumento en los títulos de IgG frente a PFP-2 frente al 6% observado en los controles. Todas la madres vacunadas alcanzaron títulos de IgG superiores a 6,0 log2. También se observaron concentraciones más elevadas de IgG y de IgA en la leche materna. Se observó la transferencia de anticuerpos de la madre al feto, siendo los títulos de anticuerpos mayores a los 2 y 6 meses de edad en los nacidos de madres vacunadas. Sin embargo, los títulos de anticuerpos neutralizantes (capacidad funcional para inhibir el virus en condiciones de laboratorio y estándar de referencia de la calidad del resultado inmunológico obtenido) fueron similares entre los grupos que recibieron la vacuna o el placebo.
Teniendo en cuenta que la propia infección natural no confiere una inmunidad duradera, que las reinfecciones son muy frecuentes, que la respuesta inmunitaria frente al VRS es muy compleja y que una vacuna debería conferir una protección de mayor calidad que la obtenida con la infección natural, y de acuerdo con los resultados descritos, es posible augurar que no se dispondrá de una vacuna que cumpla los requisitos necesarios antes de 10-15 años. De hecho, hoy día no es posible considerar que exista información suficiente sobre la eficacia de las vacunas de subunidades frente al VRS.
Estreptococo del Grupo B
La sepsis por estreptococo del grupo B y por E. coli es la causa más frecuente de muerte infecciosa en las primeras 72 h de vida. La enfermedad neonatal por estreptococo del grupo B ha pasado de una incidencia de 5 por 1.000 nacidos vivos en la década de los años setenta a incidencias que oscilan entre 0,5 y 1,5 por 1.000 nacidos vivos, a lo que ha contribuido la profilaxis antibiótica (con penicilina o ampicilina) durante el parto.
No existe acuerdo sobre cuál es la mejor estrategia para disminuir la incidencia de enfermedad neonatal por estreptococo del grupo B: si la toma de una muestra vaginal y rectal entre las semanas 35-37 y la profilaxis antibiótica a todas las mujeres colonizadas o la estrategia de riesgo, en la que la profilaxis antibiótica es ofrecida sólo a las mujeres que presentan factores de riesgo de enfermedad neonatal por estreptococo del grupo B. Las razones son obvias: la aplicación estricta de la estrategia de riesgo significa administrar antibióticos como profilaxis en el 16% de los partos y la estrategia de cribado a un 18% de mujeres más (el 34% de los partos debería ser sometido a profilaxis antibiótica). Esta actuación no carece de consecuencias. Por una parte, mientras se reduce la enfermedad invasora por estreptococo del grupo B, aumenta la producida por E. coli, manteniéndose constante la incidencia de sepsis bacterianas en el período perinatal precoz; por otra, el 81% de las cepas E. coli son resistentes; por último, esta estrategia no afecta a la enfermedad por estreptococo B neonatal tardía.
Frente a la profilaxis antibiótica y sus consecuencias, una opción más ventajosa sería la de conferir inmunidad activa a la madre y pasiva al RN mediante la vacunación materna.
La mayoría de los cuadros de enfermedad invasora por estreptococo del grupo B están causados por 5 serotipos definidos por los polisacáridos capsulares: Ia, Ib, II, III y V. Aunque la presencia de anticuerpos específicos frente a estos serotipos no es frecuente en las mujeres no vacunadas, su presencia se ha asociado a un menor riesgo de enfermedad. En varios ensayos de fase I realizados en mujeres no embarazadas con vacunas monovalentes de polisacáridos conjugados con toxoide tetánico se ha observado que estas vacunas son seguras e inmunógenas, lo que allana el camino para la obtención de una vacuna pentavalente segura y eficaz. Las dificultades anticipadas de la administración de esta vacuna a las mujeres embrazadas indican, como estrategia alternativa, la vacunación de mujeres adolescentes o en edad fértil.
Los resultados de un ensayo clínico reciente, realizado en mujeres embarazadas vacunadas en el tercer trimestre (30 a 32 semanas de gestación) con la vacuna de polisacárido capsular conjugado con toxoide tetánico de estreptococo B serotipo III, demuestran una buena respuesta materna, una transferencia y duración adecuadas de los valores de anticuerpos específicos que a los 2 meses de vida del lactante demuestran capacidad funcional, al promover la opsonofagocitosis específica de estreptococos B serotipo III, lo que apunta a que la inmunización materna podría evitar la enfermedad por estreptococo del grupo B en la madre, en la etapa neonatal y en los 2-3 primeros meses de vida. La previsible disponibilidad de estas vacunas es uno de los desarrollos más prometedores, junto con el uso de la vacuna antitetánica y de la gripe en la embrazada.
Tos Ferina
Es muy posible que la vacuna de la tos ferina acelular se una al grupo de vacunas expresamente indicadas en el embarazo.