El empleo de corticoides ante la posibilidad de un parto prematuro ha disminuido la incidencia de distrés respiratorio, hemorragia intraventricular y muerte neonatal.
Desarrollo Pulmonar Fetal durante el embarazo.
Introducción
A pesar de los avances en tecnología médica, el parto pretérmino acontece en un 7-10% de todos los embarazos y continúa representando una de las principales causas de morbimortalidad infantil.
La prevalencia actual de partos pretérmino ha aumentado, probablemente por el incremento de las gestaciones múltiples, las intervenciones obstétricas y por las dataciones gestacionales estimadas por ultrasonidos.
Los niños inmaduros pueden presentar numerosas complicaciones, como hemorragia intraventricular, enterocolitis necrosante, sepsis, defecto del cierre del ductus arterioso, retinopatía del prematuro, displasia broncopulmonar y síndrome de distrés respiratorio (RDS).
Afortunadamente se han realizado importantes avances en cuanto a los cuidados prenatales y neonatales del niño nacido prematuro, en gran parte debido a la introducción de los corticoides prenatales y al surfactante pulmonar.
Estudios en animales realizados entre 1950 y 1960 propusieron una conexión entre la maduración pulmonar y el sistema hipofisario adrenal.
Posteriormente se demostró la relación entre los valores de cortisol fetal en el parto y la madurez pulmonar.
Liggins y Howie, en su trabajo pionero, publicado en 1972, fueron los primeros en introducir el uso prenatal de esteroides para aumentar la maduración pulmonar fetal.
Mostraron una reducción significativa en la incidencia de RDS en niños nacidos pretérmino a cuyas madres se les había suministrado corticoides antes del parto.
La incidencia de RDS en el grupo tratado fue del 24,1% (en comparación con el 31,8% del grupo control), el 3,6% (frente al 33,3%) y del 2,2% (frente al 9,4%) cuando se administró antes de las 24 h previas al parto, entre 2 y 7 días antes del parto y 7 días o más antes del parto, respectivamente.
Así mismo, las pacientes con rotura prematura de membranas de 48 h de evolución obtuvieron los mismos beneficios en la reducción del RDS que aquellas con membranas íntegras.
Desde entonces, numerosos ensayos controlados y aleatorizados han demostrado la eficacia del empleo de corticoides prenatales para disminuir el porcentaje de RDS, así como de hemorragia intraventricular, y por todo ello una disminución significativa en la morbimortalidad neonatal.
En marzo de 1994 los National Institutes of Health publicaron una declaración consensuada de los múltiples beneficios del empleo prenatal de corticoides para la maduración fetal.
El consenso concluyó que el uso de corticoides reduce la mortalidad neonatal, el RDS y la hemorragia intraventricular.
Los estudios in vivo e in vitro demostraron un claro beneficio del uso prenatal de los corticoides en el neonato cuando se administraban 24 h antes del parto y menos de una semana desde la última administración.
Sin embargo, los estudios cuestionaron los beneficios cuando no transcurrieron un mínimo de 24 h desde su administración o más de 7 días desde la última dosis.
Así pues, se aconsejó repetir las dosis de corticoides semanalmente para mantener el beneficio terapéutico.
Desgraciadamente, se desconocían los riesgos potenciales de repetir la administración de corticoides y, por tanto, el consenso acentuó la necesidad de enfocar la investigación futura en este punto.
Otras cuestiones que debían ser tratadas eran la investigación en animales y en el hombre de los efectos en el desarrollo cognitivo, conductual, psicológico y físico de los neonatos expuestos a corticoterapia prenatal, así como la maduración del pulmón, las agresiones hipóxicas y la estabilidad hemodinámica.
En este artículo revisamos todas estas cuestiones y presentamos las conclusiones últimas sobre el empleo de corticoides antes del parto (que sin lugar a duda va a cambiar el enfoque actual de su empleo prenatal).
Discusión
En aquellas mujeres en que el parto se pospone más allá de una semana, el empleo de nuevas dosis semanales ha sido empleado en la práctica obstétrica pese a que hay poca evidencia de su eficacia. Nuevos estudios sugieren en estas pautas repetidas pocos beneficios y riesgos potenciales, por lo que sugieren las dosis únicas.
A single course of corticosteroids given to women before an anticipated preterm birth reduces the incidence of respiratory distress syndrome, intraventricular hemorrhage, and neonatal death.
For women who do not deliver within 1 week, administration of repeat courses of corticosteroids has become common obstetric practice, despite little evidence of efficacy.
Emerging data suggest that this practice produces little benefit and may potentially be harmful.
Tanto la dexametasona como la betametasona atraviesan fácilmente la barrera placentaria, permanecen activas durante más tiempo que el cortisol y tienen una actividad inmunosupresora débil y ausencia de actividad mineralocorticoide.
Así mismo, la betametasona posee mayor afinidad que la dexametasona por los receptores de los glucocorticoides del pulmón fetal, y además se ha observado una reducción significativa en la mortalidad neonatal tras su uso prenatal (en ratones y ovejas), en oposición con lo que ha sido descubierto para la betametasona, en donde sólo hay una disminución del RDS.
En animales (ratones, ratas y ovejas) pretérmino la administración de múltiples dosis de corticoides mejora la función pulmonar cuando se comparó con la administración de una única dosis.
Estos beneficios incluyen la mejoría en la mecánica pulmonar, en el intercambio de gases, así como un incremento en el volumen pulmonar y del surfactante.
En estudios controlados con placebo se ha evaluado el efecto de múltiples series de corticoides prenatales en la descendencia de ratones.
Y se encontró una maduración pulmonar fetal acelerada tras administrar múltiples series (el promedio de la puntuación obtenida del desarrollo alveolar fue de 4,4 después de multiples series, en comparación con 3,5 después de una única dosis; p < 0,001).
Dos estudios controlados con placebo y aleatorios, que analizaron el efecto en corderos demostraron una mejoría secuencial en el pulmón en función de la administración de dos, tres y cuatro dosis de betametasona.
Por el contrario, se demostró una clara restricción del crecimiento fetal intrauterino (hasta en un 27%) después de tres dosis.
El efecto del empleo de corticoides prenatales en el peso del recién nacido también se estudió ampliamente en monos y en ovejas, en donde el peso del neonato fue inversamente proporcional al número de dosis de corticoides administradas prenatalmente.
En ratones se evidenció una disminución significativa del volumen y peso pulmonar (18,3 frente a 21,4 g; p < 0,02) tras la exposición intrauterina a dosis repetidas de corticoides.
Así mismo, esta disminución del volumen pulmonar persistió incluso en el adulto expuesto prenatalmente a dosis repetidas de corticoides.
En estudios realizados en ratas se demostró que la administración prenatal repetida de dexametasona ocasionaba un aumento de la presión sanguínea (144/125 frente a 133/112 mmHg; p < 0,01) acompañado de un incremento en la actividad adrenocortical.
Se demostró también un aumento de las concentraciones de cortisol en monos y en cerdos (tanto a nivel basal como postestrés), así como intolerancia a la glucosa en las crías a las que se les administró corticoides prenatalmente de forma repetida.
Otros estudios demostraron una restricción en el crecimiento cerebral en fetos de ovejas a los que se les había administrado dosis repetidas de corticoides (35,5 frente a 42,5 g; p < 0,005).
También se han notificado alteraciones en el desarrollo cerebral en ovejas (degeneración del hipocampo).
Así mismo, los fetos de los macacos de la India que han sido expuestos prenatalmente a repetidas series de corticoides han experimentado una marcada degeneración del hipocampo, que es además dependiente de la dosis y que parece ser irreversible.
En esta línea, la administración prenatal de corticoides se ha relacionado con cambios permanentes en la expresión de los receptores esteroideos en el hipocampo de los cerdos de Guinea.
Por todo ello, los estudios en diversos animales de experimentación muestran que la administración prenatal de series repetidas de corticoides tiene efectos nocivos en el crecimiento y la organización pulmonar, en la mielinización cerebral, en la función del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal y en el desarrollo retiniano.
Se debe tener cautela cuando se extrapolan los datos de una especie a otra debido a las diferencias que existen entre las especies respecto a la duración de la gestación y al desarrollo cerebral.
Por otra parte, las diferencias en la dosis y el peso del animal limitan considerablemente la capacidad de extrapolar estos datos al ser humano.
No obstante, los efectos adversos encontrados en estudios bien diseñados en animales nos obliga a analizar cuidadosamente las potenciales consecuencias en el ser humano.
Experiencia en el Ser Humano
Dado los protocolos establecidos de corticoterapia prenatal (se recomendaba una nueva dosis semanalmente) hasta el 98% de las pacientes con amenaza de parto prematuro y empleo de corticoides para maduración pulmonar repetían más de tres dosis.
Esto ha generado últimamente gran preocupación por parte de los neonatólogos, ante los efectos secundarios descritos previamente en animales y la falta de control evolutivo en los niños nacidos tras la exposición repetida a corticoides intraútero.
Se han dirigido estudios que analizan el efecto sobre la incidencia de leucomalacia periventricular y el empleo prenatal de corticoides, tanto de la dexametasona como de la betametasona.
Así, en un estudio retrospectivo de una cohorte de 883 niños nacidos con de edades gestacionales entre 24 y 31 semanas, que tuvieron una exposición prenatal a la betametasona, pero no a la dexametasona, disminuyó el riesgo para la leucomalacia periventricular de forma significativa.
Por el contrario, Rotmensch et al evidenciaron en un estudio prospectivo y aleatorizado de recién nacidos prematuros expuestos a dexametasona o betametasona una clara supresión transitoria de la actividad biofísica cardíaca y del ritmo cardíaco.
Además, este efecto fue más marcado en el grupo de bebés expuestos a betametasona.
Hallazgos similares se objetivaron en otros dos estudios prospectivos aleatorizados en los que se analizó la variabilidad del ritmo cardíaco fetal en fetos nacidos prematuramente bien con un crecimiento normal o en los que presentaban retardo de crecimiento.
En un estudio en donde se analizaron, mediante ecografía y Doppler, 25 gestaciones únicas con aumento del riesgo de parto pretérmino y exposición intrauterina a betametasona, se observó una disminución transitoria de los movimientos corporales fetales espontáneos y la actividad del ritmo cardíaco fetal, tras la administración materna del corticoides.
Por el contrario, en el más reciente metaanálisis (el de Cochrane) sobre el uso prenatal de corticoides, se han incluido 18 estudios que abarcaban datos de más de 3.700 niños.
El uso prenatal de corticoides se asocia a una disminución significativa de la mortalidad, del RDS, de la hemorragia intraventricular y de la necesidad de la terapia con surfactante. No se han identificado efectos adversos.
Así mismo, un estudio retrospectivo en una cohorte de 240 niños prematuros que estuvieron expuestos a múltiples dosis (> 3) de corticoides prenatalmente, se observó que presentaban un mejor estado hemodinámico y requirieron menor soporte ventilatorio y de oxígeno, además de tener un porcentaje menor de mortalidad perinatal (el 8 frente al 24%).
El metaanálisis de Cochrane demostró una reducción significativa del RDS en los fetos prematuros que nacieron pasados los 7 días después de la última dosis de corticoides en comparación con fetos no expuestos a ellos intraútero.
Así mismo, no se observaron diferencias en la incidencia de RDS con fetos nacidos a partir de 24 h tras la administración del corticoide y hasta los 7 días.
En esta misma línea, en un estudio publicado recientemente sobre esta cuestión, donde se estudió de forma prospectiva y observacional a un total de 216 neonatos prematuros, no se observó diferencia en los resultados neonatales (RDS y hemorragia intraventricular) en aquellos niños que nacieron entre 8 y 14 días después de la exposición materna prenatal a corticoides, en comparación con los que nacieron dentro de los 7 días después de la exposición.
Los efectos en niños prematuros a los que se les ha administrado corticoides posnatalmente de forma prolongada (principalmente por enfermedad pulmonar crónica) son bien conocidos e incluyen: hipertensión, supresión del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal, retraso del crecimiento, retraso en el desarrollo psicomotor, hipertrofia miocárdica, etc.
Sin embargo, no se dispone de datos provenientes de ensayos prospectivos, controlados y aleatorios bien diseñados en humanos sobre estos mismos efectos tras la administración prenatal.
Por tanto, los datos de que disponemos en la actualidad sobre los beneficios y riesgos de la administración prenatal de series de corticoides provienen de informes de casos, estudios retrospectivos y estudios prospectivos observacionales.
Uno de estos estudios presentó el caso de 3 niños cuyas madres habían recibido prenatalmente series repetidas (de 5 a 16 dosis) de corticoides.
Los 3 niños desarrollaron una miocardiopatía hipertrófica transitoria dosis dependiente.
También se ha descrito un síndrome de Cushing neonatal tras el tratamiento materno con 7 dosis de betametasona.
En una revisión retrospectiva de gestantes a las que se les administró prenatalmente betametasona se demostró una disminución significativa en la necesidad de emplear oxígeno en el grupo niños expuestos a dosis múltiples (> 3) de corticoides prenatales (p < 0,01), sin observarse complicaciones maternas o neonatales significativas.
En otro estudio retrospectivo de 154 neonatos pretérmino se observó un porcentaje significativamente menor de RDS en el grupo de múltiples dosis prenatales de corticoides en comparación con niños no expuestos a éstos (el 18 frente al 41%; p < 0,001).
Después de ajustar variables de confusión, como la edad gestacional, el peso al nacer y el uso de surfactante, se asoció la administración de múltiples dosis prenatales de corticoides a una reducción del 65% de la incidencia de RDS (odds ratio [OR] = 0,35; IC del 95%, 0,18-0,70; p < 0,003).
No se hallaron trastornos en el peso al nacer, en la circunferencia cefálica o en la incidencia de sepsis neonatal; sin embargo, la mayor limitación del estudio fue su naturaleza no aleatoria.
Otros estudios retrospectivos recientemente publicados obtuvieron resultados similares, con una reducción significativa en la proporción de RDS en el grupo de múlti...
Corticoides y Cesáreas
Según la documentación revisada, la evidencia disponible sobre el riesgo-beneficio de la administración de corticoides para la maduración fetal a las mujeres en riesgo de cesárea en prematuridad tardía es escasa y no concluyente.
En el sumario de evidencia (SE) de UpToDate sobre el uso de corticoides prenatales para la reducción de la morbilidad respiratoria y la mortalidad neonatales del parto pretérmino se explica que, a diferencia de los embarazos de 23+0 a 33+6 semanas de gestación en los que existe consenso, en las gestaciones de 34 o más semanas existe controversia respecto al uso de los corticoides.
Sus autores, que manifiestan ser más cautos que algunas organizaciones científicas, en el caso de mujeres con cesárea programada a las ≥34 semanas en los siguientes 7 días, consideran que es mejor restringir el uso de corticoides a ensayos clínicos; no obstante, discuten con la mujer las evidencias disponibles sobre los posibles riesgos y beneficios para tomar una decisión compartida.
Cuando se espera un parto vaginal a las ≥34 semanas, en los siguientes 7 días, sugieren que no se administren corticoides, no obstante, también discuten con la mujer los posibles riesgos y beneficios para tomar una decisión compartida.
Respecto a la eficacia de esta intervención en el embarazo pretérmino tardío, el sumario comenta un ensayo clínico aleatorizado (ECA) estadounidense, multicéntrico, de 2.831 gestantes de entre 34+0 y 36+5 semanas con alto riesgo de parto pretérmino tardío que fueron asignadas o no a betametasona (estudio ALPS).
Fueron excluidas del ensayo las mujeres con gestaciones múltiples, las tratadas con betametasona antes de la semana 34, aquellas con diabetes y las que tenían una cesárea programada a partir de la semana 37.
El resultado principal, compuesto (tratamiento respiratorio en las primeras 72 horas, mortinato y muerte neonatal en las 72 horas del nacimiento), ocurrió menos en el grupo de tratamiento (11,6 vs 14,4%, riesgo relativo [RR] 0,80 intervalo de confianza [IC] del 95% de 0,66 a 0,97), fundamentalmente a expensas de una disminución en el uso de presión positiva continua (CPAP) y cánula nasal de alto flujo.
En relación a la cesárea, en un análisis secundario de este ECA se observó que el riesgo de morbilidad respiratoria fue casi el doble en el grupo de cesárea programada que en el de parto vaginal planificado (RR ajustado 1,90; IC del 95 %: 1,55-2,33), y la reducción absoluta de riesgo fue de 3,5 puntos porcentuales (IC 95% de 5,7 a 1,3) en el grupo de cesárea y 1,6 (2,6-0,1) puntos porcentuales en el de parto vaginal.
En cuanto a los posibles riesgos de los corticoides, el sumario destaca el riesgo de hipoglucemia, especialmente frecuente en recién nacidos a término y pretérmino tardíos, que podría asociarse con retrasos en el neurodesarrollo (aunque se necesitan más estudios).
Algoritmo de actuación ante la amenaza de parto pretérmino.
Amenaza de Parto Pretérmino
La amenaza de parto pretérmino (APP) se define como la presencia de contracciones con un ritmo de 4 cada 20 minutos o de 8 en 60 minutos entre la 22 y 37 semanas de gestación.
La prevalencia del parto pretérmino es del 7-10%. El 80% de las consultas por APP no terminarán en un parto prematuro.
No es una entidad clínica única. Confluyen una serie de etiologías y factores de riesgo diferentes que ponen en marcha el mecanismo de inicio del parto.
- Valoración de la dinámica uterina mediante cardiotocografía externa o por palpación abdominal.
- Medir el canal cervical residual.
- Medir el funnel pero tenerlo en cuenta así como la dilatación del canal.
Una medición >30 mm tiene un elevado valor predictivo negativo para parto prematuro en mujeres sintomáticas.
Excluye el diagnóstico de parto pretérmino.
El punto de corte para discriminar la verdadera de la falsa APP es 25 mm.
Una longitud cervical <15 mm indica alta probabilidad de parto en 48 horas, 7 y 14 días.
Las mujeres con síntomas y signos de APP y un test de fibronectina negativo (<50 ng/ml) tienen un riesgo de parto prematuro en las dos semanas siguientes menor al 1%.
El valor predictivo negativo de esta prueba es muy elevado. Un test de fibronectina positivo tiene menos valor que una longitud de cérvix corta.
El 30% de las pacientes con test positivo tendrá un parto pretérmino.
La combinación de ambas pruebas para valorar el riesgo es mayor cuando la longitud cervical es <30 mm.
Conducta ante la APP
- Ausencia de contracciones y de modificaciones cervicales.
- Fase prodrómica.
- Revalorar tras 60-120 minutos con nueva exploración genital.
En este caso se ingresará a la paciente manteniendo reposo durante 48 horas, evitando nuevas exploraciones.
Si la paciente tiene factores de alto riesgo de parto pretérmino (gestación múltiple, antecedente de parto prematuro...) es recomendable la maduración pulmonar fetal mediante corticoides.
La conducta en este caso se basa en reposo, tratamiento tocolítico y maduración pulmonar fetal con corticoides.
Es necesario ponerse en contacto con el equipo de neonatología por si el tratamiento fuera ineficaz y el parto se produjera en las próximas horas.
Respecto a la vía de parto se optará por la vía vaginal, excepto cuando la presentación sea de nalgas y el peso estimado fetal menor de 1.500 gramos y/o la edad gestacional menor de 32 semanas.
Si con el tratamiento tocolítico desaparece la dinámica uterina y el cérvix no se modifica, se mantiene durante 48 horas y se interrumpe.
Si no reaparecen las contracciones el control de la gestación se hará de manera ambulatoria.
Si hay ausencia de actividad uterina, pero el cuello uterino está modificado, podría tratarse de una incompetencia cervical.
Rotura Prematura de Membranas (RPM)
La rotura prematura de membranas (RPM) consiste en la pérdida de integridad de las membranas ovulares antes del inicio del parto, con la consiguiente salida de líquido amniótico y la puesta en comunicación de la cavidad amniótica con el canal endocervical y la vagina.
La causa de la RPM es multifactorial al igual que la APP: tabaquismo, déficit de vitamina C, sobredistensión uterina, hemorragia preparto...
- Espéculo: para visualizar la salida de líquido amniótico a través del orifico cervical externo u objetivarlo en fondo de saco vaginal posterior.
- Determinación del pH del fondo de saco vaginal posterior.
- Cristalización en hojas de helecho del líquido amniótico.
- PROM test.
- Test de fluoresceína.
- Ecografía.
Tratamiento de la RPM
- Valoración del riesgo de inmadurez fetal.
- Valorar el riesgo de infección mediante una analítica de sangre con hemograma con recuento de serie blanca y roja y determinación de proteína C reactiva.
- Tratamiento antibiótico.
- Corticoides.
- Tratamiento tocolítico.
Conclusiones
Desde los trabajos de Liggins y Howie (1972), numerosos estudios han demostrado que la corticoterapia antenatal permite disminuir la mortalidad y la morbilidad perinatal de manera muy significativa.
Esta terapia parece carecer de peligro, tanto para la madre como para el niño, y debería ser administrada cada vez que un parto prematuro tiene posibilidades de supervivencia.
La existencia de un parto inminente, de una rotura prematura de membranas o de una edad gestacional superior a 34 semanas de amenorrea no son obstáculos al tratamiento, puesto que incluso en estas situaciones, tiene una eficacia real.
Más de la mitad de los niños nacidos prematuramente deberían teóricamente de haberse beneficiado de una corticoterapia durante el período antenatal, mientras que la cifra real es probablemente inferior al 20%.
La relación coste-eficacia de esta política sería extremadamente positiva: más de 1.500 muertes neonatales anuales podrían ser evitadas, acompañándose de una economía del 10% en el cuidado de los recién nacidos.