Durante el embarazo, se realizan diferentes pruebas para descartar posibles malformaciones o problemas del futuro bebé. El cribaje de riesgo prenatal consiste en la realización de una serie de pruebas cuyo objetivo es la detección de cualquier posible defecto congénito dentro del útero. Estos hacen referencia a anomalías en el desarrollo estructural, molecular, funcional o morfológico presentes en el nacimiento, aunque se desarrolle en un futuro. No importa si estos posibles defectos son de carácter externo o interno, hereditario, esporádico o familiar, múltiple o único.
El cribaje de riesgo prenatal también analiza los riesgos de anomalías cromosómicas, gracias al cribado de gestaciones de bajo riesgo. En el caso de gestaciones de alto riesgo, se realizan asesoramientos. El propósito del asesoramiento genético (o consejo reproductivo) es, en resumen, cuantificar el riesgo de un resultado desfavorable. Así, se podrá ofrecer el asesoramiento más adecuado y las siguientes medidas a tomar para poder prevenirlo. Selección de la información específica en relación a los riesgos de la anomalía fetal.
CRIBADO DE CROMOSOMOPATÍAS ¿Cómo se calcula el riesgo de Síndrome de Down y otras? Siguientes pasos?
¿Qué es el Cribado del Segundo Trimestre?
El cribado de riesgo prenatal se divide en dos partes: unas se realizan en el primer trimestre y otras en el segundo. Las semanas 15 y 20 de gestación son las adecuadas para el cribado de segundo trimestre.
Durante el cribaje de riesgo prenatal del segundo trimestre, con una tasa de detección inferior a la del primer trimestre (75%), se estima el riesgo para las T21 y T18 en relación con el riesgo propio de la edad de la madre en el momento del parto modificado por la desviación de marcadores bioquímicos de segundo trimestre. Sea cual sea la edad, se les realiza a todas las madres una rutina a partir de las 14.0 semanas. Para ello, se realiza una extracción de sangre materna y una ecografía con las mismas características del primer trimestre: preferiblemente en 2 períodos estaciónales diferentes.
La extracción de sangre se realiza entre las 7.6 y 13.6 semanas por amenorrea, pero sería perfecto a las 8-10 semanas. La paciente no necesita realiza ayuno pero, a diferencia del primer trimestre, n es necesario que tenga una ecografía de datación previa. El objetivo será determinar los niveles de la fracción β libre de la gonadotrofina coriónica (fβ-hCG) y de la proteína placentaria A asociada al embarazo (PAPP-A). Al igual que en el primer trimestre, se hará una distribución de riesgos, acompañado de asesoramiento en cada nivel.
Para datar la gestación y descartar una gestación múltiple, es necesario presentar una ecografía. El pliegue bucal se valorará cuando la TN en el primer trimestre no se haya valorado. Existe un programa informático estadístico que se encargare de relacionar los diferentes parámetros bioquímicos y ecográficos, además de otros datos clínicos de la persona embaraza. El objetivo de esta análisis es calcular la posibilidad de riesgo en el triple screening.
El resultado permite detectar para cada embarazada el riesgo personalizado de que su hijo tenga alteraciones cromosómicas, como el síndrome de Down (trisomía 21) síndrome de Edwards (trisomía 18) o síndrome de Patau (trisomía 13). Existen algunas alteraciones congénitas debidas a defectos cromosómicos en las que falta o sobra, de forma parcial o total, alguno de los cromosomas de las células. Una de las más frecuentes es el síndrome de Down, en el que existe un cromosoma en exceso (el número 21, por lo que también se denomina trisomía 21), que causa discapacidad intelectual y malformaciones en grado variable.
Ejemplo de cariotipo con Trisomía 21 (Síndrome de Down)
Pruebas Comunes en el Cribado del Segundo Trimestre
En el cribado del I trimestre se combinan datos maternos (edad, peso, raza, …) analíticos y ecográficos. En ambos casos el resultado es una cifra que expresa la probabilidad de que el niño tenga estas trisomías, calculada aplicando una fórmula matemática. Se considera que la prueba es positiva cuando el riesgo estimado en dicho análisis es igual o superior a 1 en 270. Debe entenderse que hay un 5% de pruebas con resultado positivo y que la mayoría de estas serán falsos positivos, correspondientes a fetos sin alteraciones en los cromosomas.
El Triple Screening se hace para conocer el riesgo que tiene un bebe de tener síndrome de Down, ya que es el síndrome más frecuente. Existe otra prueba que ayuda a detectar el síndrome de Down en el feto. Se trata del Cribado Cuádruple del Segundo Trimestre, que consiste en la medición de la alfa-fetoproteína, de la gonadotropina coriónica humana total, del estriol no conjugado y de la inhibina A.
En este caso, hay tres tipos de screening bioquímicos para el segundo trimestre de embarazo:
- Test doble: donde se analizan la hormona AFP y Beta hCG. Este test tiene una tasa de detección del 60%.
- Test triple: donde, además de analizar la AFP y la beta hCG, también se analiza el estradiol.
- Test cuádruple: en el que se estudian las mismas hormonas que en el test triple junto con la Inhibina A.
Cada uno de estos tres parámetros tiene un momento durante la gestación en el que sirve como marcador de posible diferencia entre niños normales y niños con síndrome de Down, trisomía 18 o anomalías del tubo neural. Por ejemplo, en caso de Síndrome de Down, la PAPP-A tiende a estar disminuída y la beta HCG elevada. Así mismo, una transparencia nucal superior a 3 mm. en este periodo, se considera indicador de riesgo.
El conjunto de estos tres parámetros, junto con la edad y peso de la embarazada y el momento de la gestación en que se toman las muestras y se hace la ecografía, permite calcular la probabilidad que tiene esa mujer de tener un hijo con una alteración del tubo neural o cromosómica. No dice si el bebé tiene problemas, solo da una probabilidad de que los tenga.
Por una parte, da muchos falsos positivos y, por otra, depende mucho del laboratorio y de quién y cuándo se realice la prueba. Los resultados de esta prueba se dan, como hemos comentado, en concepto de probabilidad. Es decir, se obtendrán unos resultados, por ejemplo, de 1/1550. Esto quiere decir que de 1550 mujeres de tu misma edad, a las que les realizaron la analítica y la ecografía exactamente en tu mismo momento de gestación y que dieron exactamente los mismos resultados que los tuyos, hubo una que estaba gestando un bebé con Síndrome de Down.
Se establecen una serie de “cortes” en los resultados, que varían en función de la edad de la mujer. Si los resultados obtenidos en tu prueba igualan o superan el riesgo del “corte” establecido, se te propondrá que te realices una amniocentesis.
Es decir, si para una mujer de 37 años se establece el “corte” del índice de riesgo en 1/270, y tus resultados son 1/260, te propondrán una amniocentesis, que es una prueba diagnóstica invasiva que ofrece información real del bebé, aunque conlleve ciertos peligros que se explican más adelante. En cualquier caso, la decisión de someterte o no a la prueba siempre la tomas tú.
Componentes Clave del Cribado del Segundo Trimestre
En el cribado prenatal del segundo trimestre del embarazo se miden diversas sustancias en la sangre materna, para poder detectar algunas anomalías fetales. La evaluación conjunta de todos los resultados permite determinar el riesgo de que un feto presente alguna anomalía cromosómica determinada o defectos del tubo neural como la espina bífida.
- La alfa-fetoproteína (AFP): es una proteína producida por el tejido fetal. Durante el embarazo, la concentración de AFP en la sangre fetal y en el líquido amniótico aumenta hasta la semana 12, para ir disminuyendo gradualmente hasta el momento del nacimiento. Parte de la AFP atraviesa la placenta y llega a la sangre materna. En algunos de los trastornos que pueden afectar al feto, la cantidad de AFP que sale al líquido amniótico es mayor y por lo tanto también aumentará su cantidad en la sangre materna. Esto permite detectar los defectos del tubo neural como una espina bífida. También se utiliza como parte del triple o cuádruple cribado o también de forma individual cuando el riesgo de tener el síndrome de Down y el síndrome de Edwards se han descartado mediante el cribado del primer trimestre o la prueba de ADN fetal en sangre materna. Según el American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), la medida de la AFP permite detectar los defectos del tubo neural en un 85% de los casos.
- La gonadotropina coriónica humana (hCG): es una hormona producida por la placenta. Las concentraciones en la sangre materna aumentan durante el primer trimestre del embarazo y después disminuyen durante el resto del embarazo. En los fetos portadores de la trisomía 21 asociada al síndrome de Down, la hCG suele estar aumentada, mientras que en los portadores de la trisomía 18 asociada al síndrome de Edwards la hCG suele estar disminuida.
- El estriol no conjugado (uE3 por sus siglas en inglés): es una forma de estrógeno producido por el metabolismo del feto. Este proceso involucra a las glándulas suprarrenales, el hígado y la placenta. Parte del estriol no conjugado atraviesa la placenta y puede medirse en la sangre de la madre. Los valores de uE3 empiezan a aumentar alrededor de la octava semana y siguen aumentando hasta poco antes del parto. En los embarazos en los que el feto tiene un síndrome de Down o un síndrome de Edwards, el uE3 tiende a estar disminuido.
- La inhibina A: es una hormona producida por la placenta. La inhibina es un dímero (tiene dos partes) y por este motivo a veces se la conoce como inhibina A dimérica. Su concentración en sangre materna disminuye ligeramente entre las semanas 14 a 17, y después vuelven a aumentar. Los valores de inhibina A tienden a estar elevados en los embarazos cuando el feto tiene el síndrome de Down.
Representación visual del cribado cuádruple y los marcadores analizados.
El hecho de incluir la inhibina A aumenta la sensibilidad y la especificidad del cribado del síndrome de Down. Según la ACOG, el triple cribado detecta el síndrome de Down en un 69% de los casos, mientras que el cuádruple cribado detecta el 81% de los casos.
Si los resultados del cribado son positivos, se debe realizar una prueba diagnóstica como la amniocentesis o la biopsia corial para confirmar o descartar el diagnóstico.
¿Qué significa el resultado?
La interpretación de la prueba debería correr a cargo de un especialista en asesoramiento genético que pueda explicar el significado de los resultados, a la vez que ofrecer las posibilidades y opciones para el seguimiento. Es importante recordar que estas pruebas de cribado no son diagnósticas de una anomalía fetal, sino que indican si el riesgo es normal o elevado. De todas las mujeres con resultado positivo en el cribado del embarazo, solamente unas pocas son portadoras de fetos con defectos del tubo neural o con anomalías cromosómicas.
En los embarazos con un feto portador de la anomalía cromosómica asociada al síndrome de Down (trisomía 21), la concentración de AFP y de uE3 tiende a estar disminuida, mientras que la hCG y la inhibina tienden a estar aumentadas.
En los embarazos con un feto portador de la anomalía cromosómica asociada al síndrome de Edwards (trisomía 18), la concentración de uE3 y de hCG está disminuida y la concentración de AFP puede ser variable.
Si existe un defecto del tubo neural, existe una abertura en la columna vertebral o en la cabeza que permiten el paso de más cantidad de AFP hacia la sangre de la madre. El resto de las sustancias o marcadores no se emplean para establecer el riesgo de los defectos del tubo neural.
Si el cribado resulta positivo, son necesarias pruebas diagnósticas para confirmarlo. Estas incluyen, junto con una ecografía de alta resolución, la amniocentesis o la biopsia corial seguidas de un estudio cromosómico. Estas pruebas permiten a las mujeres y a los médicos una toma de decisiones informada respecto al embarazo.
No todas las anomalías fetales se detectan mediante este cribado.
Pruebas Adicionales y Diagnóstico
El resultado del triple screening puede llevar a la realización de otras pruebas, en este caso invasivas, al ser necesaria la obtención de células o ADN fetal. La más conocida es la amniocentesis, que consiste en la punción del saco amniótico para recoger el líquido que rodea al feto. Los resultados se conocen en tres semanas.
Existe una segunda prueba, denominada biopsia corial, en la que se extraen vellosidades coriónicas de la placenta. También hay otras pruebas, como la funiculocentesis (punción del cordón umbilical para obtener sangre fetal) o la biopsia fetal, que son menos frecuentes debido a su complejidad y a que precisan un mayor desarrollo y tamaño del feto.
Una vez obtenidas las células a estudiar se practican varias pruebas genéticas en el laboratorio, algunas de las cuales vienen empleándose desde hace muchos años. Otra técnica novedosa es también el cribado genético prenatal no invasivo que permite la detección de ADN fetal en sangre materna, lo que elimina el riesgo de pérdida fetal. Es una prueba con una elevadísima fiabilidad diagnóstica en la detección de trisomías.
En cuanto al riesgo de perder el feto, se calcula un 0,5-1% para las pruebas prenatales más comunes (amniocentesis y biopsia corial).
Programas de Cribado Prenatal
El cribado prenatal de Cataluña es un programa que se ofrece a todas las embarazadas de Cataluña con el objetivo de cribar las aneuploidías fetales más frecuentes (trisomía 21, trisomía 18 y trisomía 13). El cribado prenatal se puso en marcha en el Hospital Clínic de Barcelona en el año 1990, cuando se empezó el cribado combinado bioquímico-ecográfico del segundo trimestre a todas las gestantes que se visitaban en nuestro centro. En el año 1998, éste cribado fue implementado de forma oficial por la Generalitat de Catalunya, y desde entonces nuestro centro actúa como centro coordinador de este programa.
Actualmente, el cribado combinado bioquímico-ecográfico de primer trimestre consiste en la determinación de la fracción ß libre de la gonadotropina coriónica (fß-hCG) y la proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A) en sangre materna juntamente con la medida de la translucencia nucal fetal realizada por ecografía. Con los resultados obtenidos de las distintas variables mencionadas, se realiza un cálculo de riesgo prenatal de anomalías cromosómicas, considerándose de bajo riesgo si éste es inferior a 1/1100.
Las embarazadas que presentan un riesgo entre 1/251 y 1/1100 (riesgo intermedio) se ofrece la posibilidad de realizar el cribado no invasivo de determinación de DNA fetal libre en sangre materna (NIPT). Las embarazadas con un riesgo entre 1/10 y 1/250 (riesgo alto) pueden escoger entre el cribado no invasivo (NIPT), o la realización de una prueba diagnóstica invasiva para estudiar la dotación cromosómica en una muestra de vellosidades coriónicas o líquido amniótico mediante qf-PCR o cariotipo convencional.
El programa de cribado prenatal del primer trimestre cubre parte de la ciudad de Barcelona, y ASSIRs del Vallés, Mollet, Bages, Berguedà, Cerdanya, Osona y Andorra (privado).
Actualmente, el protocolo de diagnóstico prenatal publicado por el Ministerio de Sanidad, Seguridad Social e Igualdad en Cataluña incorpora la detección del ADN fetal libre circulante en sangre materna como una prueba de cribado en gestantes que presenten un riesgo alto (1/10 a 1/250) o intermedio (1/251 a 11/1100) de aneuploidías en los cromosomas 21, 18 y 13 en el cribado combinado bioquímico-ecográfico de primer o segundo trimestre.
Las gestantes con alto riesgo pueden elegir realizar un cribado no invasivo o una prueba diagnóstica invasiva para determinar la presencia de aneuploidías en los cromosomas indicados, y las gestantes con riesgo intermedio pueden optar por un cribado no invasivo o continuar con el protocolo habitual en los embarazos.
El estudio del ADN libre circulante se puede realizar a partir de la semana 10 de gestación e incluye la extracción de 9 mL de sangre materna en tubos Streck, y la posterior extracción del ADN libre a partir de plasma materno. La muestra materna contiene una mezcla de ADN libre circulante materno y fetal. Mediante un estudio de secuenciación masiva se contabilizan tanto los fragmentos maternos como los fetales, y las aneuploidías fetales se detectan al comparar la cantidad de material cromosómico de un cromosoma específico de la muestra con una serie de cromosomas de referencia.
Esta prueba no es un diagnóstico, y los resultados de alto riesgo de trisomía de los cromosomas analizados deberán ser confirmados mediante un procedimiento invasivo, preferentemente líquido amniótico, o en el caso de alto riesgo de T21, vellosidad corial o líquido amniótico.
En el caso de que se realice una prueba invasiva, en nuestro laboratorio recomendamos iniciar el estudio con una prueba llamada QF-PCR (Quantitative Fluorescent PCR). Se trata de una técnica rápida (con resultados en 24-48 horas) que permite detectar las alteraciones cromosómicas más frecuentes, como las trisomías 21, 18 y 13, así como las aneuploidías de los cromosomas sexuales.
La técnica se basa en una reacción en cadena de polimerasa (PCR) semi cuantitativa que amplifica secuencias genéticas repetitivas en tándem específicas (conocidas como STR, repeticiones cortas en tándem) localizadas a lo largo de los cromosomas de interés. La QF-PCR también sirve para descartar la contaminación celular materna en la muestra fetal estudiada, hecho que podría interferir en los resultados.
Si la QF-PCR detecta una alteración cromosómica, habitualmente se continúa con un cariotipo convencional que permite analizar con más profundidad si el cambio observado es aislado o forma parte de una alteración estructural más compleja. Este estudio nos permite ofrecer asesoramiento genético personalizado a los futuros padres.
Cuando la QF-PCR no identifica ninguna de las anomalías cromosómicas más comunes, se puede completar el estudio con un array cromosómico, una técnica de alta resolución que permite detectar otros tipos de anomalías genéticas.