El creciente interés clínico por el conocimiento de la evolución fetal y por la detección precoz de las alteraciones cromosómicas que pudieran incidir negativamente en el correcto desarrollo físico y psíquico del feto, ha conducido a los investigadores al estudio de nuevos marcadores que ligados al embarazo, nos ofrezcan de una forma rápida, segura y fiable la información necesaria para su detección.
¿Qué es el cribado prenatal?
El cribado prenatal de Cataluña es un programa que se ofrece a todas las embarazadas de Cataluña con el objetivo de cribar las aneuploidías fetales más frecuentes (trisomía 21, trisomía 18 y trisomía 13).
El cribado prenatal se puso en marcha en el Hospital Clínic de Barcelona en el año 1990, cuando se empezó el cribado combinado bioquímico-ecográfico del segundo trimestre a todas las gestantes que se visitaban en nuestro centro. En el año 1998, éste cribado fue implementado de forma oficial por la Generalitat de Catalunya, y desde entonces nuestro centro actúa como centro coordinador de este programa.
¿Qué es el triple screening?
El triple screening es un test combinado cuyo objetivo es estimar el riesgo que tiene un embarazo de presentar anomalías congénitas y/o cromosomopatías fetales.
Es importante señalar esto, ya que no se trata de una prueba diagnóstica definitiva. En caso de obtener un resultado alterado en el triple screening, la mujer tendrá que realizarse otras pruebas prenatales invasivas, como la amniocentesis, para confirmar si el feto está completamente sano o no.
Actualmente, el cribado combinado bioquímico-ecográfico de primer trimestre consiste en:
- La determinación de la fracción ß libre de la gonadotropina coriónica (fß-hCG).
- La proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A) en sangre materna juntamente con la medida de la translucencia nucal fetal realizada por ecografía.
Con los resultados obtenidos de las distintas variables mencionadas, se realiza un cálculo de riesgo prenatal de anomalías cromosómicas, considerándose de bajo riesgo si éste es inferior a 1/1100.
¿Cuándo se hace el triple screening?
El cribado combinado del primer trimestre debe ofrecerse a todas las embarazadas que acudan a consulta prenatal antes de las 14 semanas de embarazo.
En general, las pruebas para hacer la estimación del riesgo combinado clínico-bioquímico-ecográfico se realizan entre las semanas 8 y 13 de embarazo en alguna de las siguientes maneras:
- Cribado combinado en un tiempo: se hace la valoración ecográfica y la extracción de sangre en el mismo día, que puede ser entre las semanas 11 y 13+6 de embarazo.
- Cribado combinado en dos tiempos: la extracción de sangre puede hacerse en cualquier momento entre las semanas 8 y 13+6 de embarazo, pero la ecografía es importante realizarla entre las semanas 11 y 13+6 de embarazo.
La forma de hacer las pruebas es indiferente y depende principalmente de las veces que vaya la mujer embarazada a la consulta.
Si la primera visita de control prenatal se realiza antes de la semana 8 de embarazo, entonces se puede programar el cribado combinado en dos tiempos y aprovechar el primer análisis de sangre para determinar los marcadores bioquímicos junto con las serologías y la determinación del grupo sanguíneo.
¿Cómo se hace el triple screening?
Para calcular la probabilidad de riesgo en el triple screening, un programa informático estadístico relaciona distintos parámetros bioquímicos y ecográficos junto a otros datos clínicos de la embarazada.
Esta información se obtiene a partir de las siguientes pruebas:
- Análisis de sangre: se determinan los valores de la proteína placentaria asociada al embarazo (PAPP-A) y de la hormona beta-hCG libre.
- Ecografía: se mide el pliegue o translucencia nucal (TN) del feto.
- Información clínica: peso de la madre, edad, número de fetos, semanas de embarazo, etc.
La tasa de detección del cribado combinado del primer trimestre es del 75% aproximadamente, con una tasa de falsos positivos de alrededor del 3%. Esto quiere decir que algunos de los casos que obtienen una alta probabilidad de riesgo de sufrir alguna alteración en realidad son erróneos y se corresponden con bebés sanos.
Aún así, vale la pena hacer esta prueba con el fin de descartar patologías cromosómicas y, en el peor de los casos, poder decidir si interrumpir el embarazo cuando el bebé va a nacer con alguna enfermedad.
Interpretación de los resultados del cribado
Como ya hemos indicado, el resultado del triple screening no es un diagnóstico definitivo, sino una estimación hecha por un programa estadístico del riesgo que tiene el feto de sufrir enfermedades cromosómicas u otros defectos congénitos.
El software específico calcula el índice de riesgo (IR) a partir de todos los parámetros introducidos, cuya interpretación es la siguiente:
- IR > 1 en 250: hay un riesgo elevado de que el feto presente la trisomía 21 (síndrome de Down).
- IR > 1 en 100: hay un riesgo elevado de que el feto presente la trisomía 18 (síndrome de Edwards).
En caso de obtener como resultado una gestación de alto riesgo, el ginecólogo debe ofrecer a la mujer embarazada la realización de una técnica invasiva de mayor fiabilidad, como la biopsia de vellosidades coriales o la amniocentesis.
Si el riesgo obtenido es medio o bajo, la mujer también puede hacerse un test de ADN fetal en sangre materna, el cual no es invasivo y sirve para detectar patologías como el síndrome de Down, el síndrome de Edwards o el síndrome de Patau.
Las embarazadas que presentan un riesgo entre 1/251 y 1/1100 (riesgo intermedio) se ofrece la posibilidad de realizar el cribado no invasivo de determinación de DNA fetal libre en sangre materna (NIPT).
Las embarazadas con un riesgo entre 1/10 y 1/250 (riesgo alto) pueden escoger entre el cribado no invasivo (NIPT), o la realización de una prueba diagnóstica invasiva para estudiar la dotación cromosómica en una muestra de vellosidades coriónicas o líquido amniótico mediante qf-PCR o cariotipo convencional.
CRIBADO DE CROMOSOMOPATÍAS ¿Cómo se calcula el riesgo de Síndrome de Down y otras? Siguientes pasos?
Opciones tras un resultado de alto riesgo
Actualmente, el protocolo de diagnóstico prenatal publicado por el Ministerio de Sanidad, Seguridad Social e Igualdad en Cataluña incorpora la detección del ADN fetal libre circulante en sangre materna como una prueba de cribado en gestantes que presenten un riesgo alto (1/10 a 1/250) o intermedio (1/251 a 11/1100) de aneuploidías en los cromosomas 21, 18 y 13 en el cribado combinado bioquímico-ecográfico de primer o segundo trimestre.
Las gestantes con alto riesgo pueden elegir realizar un cribado no invasivo o una prueba diagnóstica invasiva para determinar la presencia de aneuploidías en los cromosomas indicados, y las gestantes con riesgo intermedio pueden optar por un cribado no invasivo o continuar con el protocolo habitual en los embarazos.
El estudio del ADN libre circulante se puede realizar a partir de la semana 10 de gestación e incluye la extracción de 9 mL de sangre materna en tubos Streck, y la posterior extracción del ADN libre a partir de plasma materno.
La muestra materna contiene una mezcla de ADN libre circulante materno y fetal. Mediante un estudio de secuenciación masiva se contabilizan tanto los fragmentos maternos como los fetales, y las aneuploidías fetales se detectan al comparar la cantidad de material cromosómico de un cromosoma específico de la muestra con una serie de cromosomas de referencia.
Esta prueba no es un diagnóstico, y los resultados de alto riesgo de trisomía de los cromosomas analizados deberán ser confirmados mediante un procedimiento invasivo, preferentemente líquido amniótico, o en el caso de alto riesgo de T21, vellosidad corial o líquido amniótico.
En el caso de que se realice una prueba invasiva, en nuestro laboratorio recomendamos iniciar el estudio con una prueba llamada QF-PCR (Quantitative Fluorescent PCR). Se trata de una técnica rápida (con resultados en 24-48 horas) que permite detectar las alteraciones cromosómicas más frecuentes, como las trisomías 21, 18 y 13, así como las aneuploidías de los cromosomas sexuales.
La técnica se basa en una reacción en cadena de polimerasa (PCR) semi cuantitativa que amplifica secuencias genéticas repetitivas en tándem específicas (conocidas como STR, repeticiones cortas en tándem) localizadas a lo largo de los cromosomas de interés.
La QF-PCR también sirve para descartar la contaminación celular materna en la muestra fetal estudiada, hecho que podría interferir en los resultados.
Si la QF-PCR detecta una alteración cromosómica, habitualmente se continúa con un cariotipo convencional que permite analizar con más profundidad si el cambio observado es aislado o forma parte de una alteración estructural más compleja.
Este estudio nos permite ofrecer asesoramiento genético personalizado a los futuros padres. Cuando la QF-PCR no identifica ninguna de las anomalías cromosómicas más comunes, se puede completar el estudio con un array cromosómico, una técnica de alta resolución que permite detectar otros tipos de anomalías genéticas.
Cribado bioquímico del segundo trimestre
Aunque lo ideal es hacer el cribado combinado en el primer trimestre, aquellas embarazadas que hayan ido a consulta con posterioridad a la semana 14 de gestación podrán realizar un cribado bioquímico siempre que se encuentren entre las semanas 14 y 17 de embarazo.
Existen 3 tipos de cribado bioquímico de segundo trimestre:
- Test doble: se basa en la cuantificación de 2 marcadores bioquímicos: la alfa fetoproteína (AFP) y la beta-hCG. Su tasa de detección es del 60%.
- Test triple: aquí se cuantifican los marcadores AFP, beta-hCG y también el estriol (E3). Su tasa de detección es del 60%.
- Test cuádruple: consiste en la cuantificación de 4 marcadores bioquímicos: AFP, beta-hCG, E3 e inhibina A. Su tasa de detección es del 75%.
Estas pruebas también son indicativas de posibles anomalías estructurales en el feto, como los defectos del cierre del tubo neural. Por ejemplo, niveles elevados de AFP pueden indicar presencia de espina bífida o anencefalia en el feto.
Ventajas del triple screening
La principal ventaja del triple screening es que es una prueba no invasiva y fácil de hacer en todas las embarazadas, por lo que ha permitido disminuir el número de pruebas invasivas realizadas, las cuales tienen un pequeño riesgo para el feto y podrían causar un aborto.
En el pasado, la amniocentesis era una prueba prenatal que se hacía en todas las embarazadas mayores de 35 años. En cambio, ahora ya no es esencial hacerla si se ha obtenido un índice de riesgo bajo en el cribado combinado del primer trimestre.
Además, el hecho de poder realizar este cribado combinado en todas las mujeres embarazadas independientemente de su edad permite detectar gestaciones de alto riesgo que de otra manera no se habrían tenido en cuenta.
Tanto mujeres mayores de 35 años como mujeres más jóvenes pueden tener niños con alteraciones cromosómicas, de forma que existe una necesidad real de someter a las embarazadas a estas pruebas de manera universal.
Otra de las ventajas del triple screening es que los resultados se obtienen rápidamente, como mucho en una semana. De hecho, si la mujer se ha realizado el análisis de sangre previamente (cribado combinado en dos tiempos), los resultados del triple screening después de la ecografía pueden obtenerse de manera inmediata.
Gracias a esta ventaja, los futuros padres pueden ser informados con el tiempo suficiente para que, en caso de obtener malos resultados, puedan tomar la decisión de realizar una prueba invasiva más fiable y, en el peor de los casos, interrumpir el embarazo si el bebé viene con defectos congénitos o alteraciones cromosómicas.
La interrupción voluntaria del embarazo es legal en España hasta la semana 22 de gestación si el feto presenta graves anomalías y/o enfermedades incurables (Ley Orgánica 2/2010).
Riesgo de cromosomopatías: estudio en Murcia
Se estudiaron 4.494 gestantes (incluidas tanto las de embarazo único como gemelar) a las que se realizó el test combinado del primer trimestre: PAPP-A, b-HCG libre y translucencia nucal.
Se comprobó el resultado del cariotipo en las gestantes cuyo cribado fue de riesgo elevado para Síndrome de Down (SD), de Edwards (SE) o ambos. En aquellas gestantes que decidieron no someterse a técnicas diagnósticas invasivas, se utilizó el cariotipo de los recién nacidos. El riesgo se calculó con el programa Prisca v.4.0.15.9® de DPC Dipesa® considerándose elevado un riesgo >1/270.
De todas las gestantes estudiadas, 260 mostraron un riesgo elevado: 201 para SD, 39 para SE y 20 para ambos.
Se obtuvieron para SD y SE, respectivamente: verdaderos positivos (VP): 5 y 5; falsos positivos (FP): 216 y 54; verdaderos negativos (VN): 4273 y 4435; falsos negativos (FN): 0 y 0.
Resultados:
- Sensibilidad (S): 100% para ambos.
- Especificidad (E): 95% y 99%.
- Valor predictivo positivo (VPP): 2% y 8%.
- Valor predictivo negativo(VPN): 100% para ambos.
La tasa de falsos positivos fue del 4,83% para SD y de 1,20% para SE.
| Parámetro | Síndrome de Down (SD) | Síndrome de Edwards (SE) |
|---|---|---|
| Verdaderos Positivos (VP) | 5 | 5 |
| Falsos Positivos (FP) | 216 | 54 |
| Verdaderos Negativos (VN) | 4273 | 4435 |
| Falsos Negativos (FN) | 0 | 0 |
| Sensibilidad (S) | 100% | 100% |
| Especificidad (E) | 95% | 99% |
| Valor Predictivo Positivo (VPP) | 2% | 8% |
| Valor Predictivo Negativo (VPN) | 100% | 100% |
| Tasa de Falsos Positivos | 4.83% | 1.20% |
Limitaciones del cribado y factores que influyen en la precisión
Las tasas de detección del test pueden verse afectadas también por la imprecisión en la medida de la TN por lo que se requiere un entrenamiento que aporte una cierta experiencia así como la utilización de unos ecógrafos precisos y un continuo control de calidad externo.
Hay disparidad de opiniones en cuanto a si se debe usar una mediana de TN única para todos los ecografistas que participen en un programa de cribado o si existe la necesidad de usar medianas propias para cada centro, o incluso medianas específicas para cada ecografista.
La mediana de los MoMs de TN en fetos normales se suele representar por un valor común (la unidad) para todo el periodo comprendido entre las semanas 11-13. Sin embargo, se ha demostrado que la mediana de los MoM de TN en los fetos afectados de SD decrece conforme avanza la gestación.
Así las medianas de los MoM de la TN en fetos afectados serían de 2,31 (en la semana 11), 2,10 (en la semana 12) y 1,91 MoM (en la semana 13). Este descubrimiento implica que la medición de la TN, en contra de lo que se creía, es más eficaz cuanto más precozmente se realice dentro de los límites aceptados para el cribado del primer trimestre.
Se han descrito algunos factores que afectan a la precisión de los marcadores bioquímicos: peso materno, ascendencia étnica, hábito tabáquico, gestación múltiple, diabetes y embarazo por FIV; por lo que se han propuesto ajustes o correcciones para tenerlos en cuenta durante el cálculo. La forma más simple de ajuste consiste en multiplicar el valor del marcador (expresado en MoM) por un factor de corrección.