La placenta, un órgano efímero esencial para el desarrollo fetal, puede presentar diversas alteraciones que afectan su función. Entre estas alteraciones, los nudos sincitiales son una característica histopatológica que ha sido asociada con diversas complicaciones del embarazo, incluyendo la preeclampsia y el síndrome antifosfolípido (SAF).
Introducción a la Preeclampsia y la Disfunción Placentaria
La preeclampsia (PE) es un trastorno hipertensivo del embarazo que se define como la aparición de novo de hipertensión arterial y proteinuria a partir de la semana 20 de gestación. Afecta entre el 3% y el 10% de las gestaciones a nivel mundial y se asocia con una elevada morbimortalidad tanto para la madre como para el feto.
Aunque en la fisiopatología de la preeclampsia intervienen diversos factores, el más importante es la instauración de una insuficiencia placentaria. Esta insuficiencia es responsable de la inducción de un estado antiangiogénico en la gestante y del desarrollo de una disfunción endotelial en diversos órganos, lo que desencadena las manifestaciones clínicas de la enfermedad.
En los últimos años, los criterios diagnósticos de la preeclampsia han sido actualizados y se ha propuesto el uso de nuevos marcadores, como el ácido úrico o los factores reguladores de la angiogénesis. Estas nuevas herramientas permiten un diagnóstico rápido y un manejo clínico adecuados, que son cruciales para minimizar el desarrollo de complicaciones.
Fisiopatología de la Preeclampsia: Un Enfoque en la Disfunción Placentaria
La PE no es una enfermedad aislada, sino que debe considerarse un síndrome multiorgánico con origen en la placenta. En la fisiopatología de la enfermedad pueden distinguirse 2 etapas: una primera etapa, que transcurre entre el primer y segundo trimestres, en la que se instaura una disfunción placentaria; y una segunda etapa, a partir del tercer trimestre, en la que se produce la respuesta materna a dicha disfunción.
Primera Etapa: Disfunción Placentaria
En el proceso fisiológico de la placentación, un grupo de células placentarias, los citotrofoblastos extravellosos, adquieren capacidad invasiva y migran hacia la decidua y primer tercio del miometrio materno, donde participan en el remodelado de las arterias espirales. En concreto, algunos citotrofoblastos se transforman en células con fenotipo endotelial, sustituyen al endotelio original materno y modifican el estroma, volviéndolo más laxo.
Como consecuencia, las arterias espirales se convierten en vasos sanguíneos con un diámetro mayor y que oponen una menor resistencia al flujo sanguíneo, lo que asegura una perfusión placentaria adecuada para el desarrollo normal del feto. Sin embargo, en la PE los citotrofoblastos muestran una capacidad invasiva limitada y mantienen el fenotipo progenitor, por lo que no alcanzan el miometrio y no son capaces de transformar el endotelio materno.
De este modo, las arterias espirales mantienen un calibre reducido y una resistencia aumentada, limitando el flujo sanguíneo desde la madre al feto. La isquemia resultante provoca lesiones en la placenta (formación de nudos sincitiales, necrosis, fibrosis, eritroblastosis) que acentúan la disfunción placentaria.
Con respecto a cuál es la causa primaria que origina la alteración de la placentación, se ha planteado la contribución de factores de diversa etiología. En primer lugar, se considera la existencia de una predisposición genética, de modo que se han identificado varios genes asociados con la enfermedad. Estos genes, de origen tanto materno como fetal, desarrollan funciones importantes durante la placentación (crecimiento y diferenciación celular, interacción intercelular, regulación de la respuesta inmunológica, entre otras), por lo que la presencia de determinados polimorfismos puede alterar este proceso.
Por otro lado, se han descrito alteraciones del sistema inmunológico que podrían estar implicadas en el desarrollo de la enfermedad. De este modo se ha descrito que las células natural killer uterinas que participan como reguladoras de la placentación muestran un fenotipo aberrante en gestantes con PE, lo que puede impedir una interacción adecuada con los citotrofoblastos y bloquear el remodelado de las arterias espirales.
Además, durante la gestación el organismo favorece la proliferación de linfocitos con actividad reguladora generando un «estado inmunológico tipo Th2», lo que asegura una cierta inmunosupresión que evita la reacción materna frente a los antígenos fetales. Sin embargo, en la PE se ha demostrado un aumento de linfocitos Th1 y Th17, subpoblaciones que mediante la producción de citocinas inducen un estado proinflamatorio que favorece la incompatibilidad maternofetal.
En algunos casos, también se ha demostrado una relación entre la enfermedad y la producción de autoanticuerpos capaces de activar el receptor de angiotensina II tipo 1, lo que provoca hipertensión y agrava la respuesta inflamatoria.
Finalmente, factores ambientales también desempeñan su papel. Así, un elevado estrés oxidativo puede provocar lesiones placentarias y, en combinación con un estado proinflamatorio e hiperlipidemia, puede contribuir a la aterosis de las arterias espirales y acentuar el bloqueo del flujo sanguíneo.
Etapa 2: Inducción de un Estado Antiangiogénico
La reducción de la perfusión placentaria provoca fluctuaciones en la tensión de oxígeno, dando lugar a una sucesión de fases de hipoxia y de reperfusión que agravan el estrés oxidativo y la respuesta inflamatoria. Como consecuencia se desencadena una alteración en la producción de factores de origen placentario, de manera que disminuyen los factores con actividad angiogénica, como el factor de crecimiento del endotelio vascular A (VEGF-A) o el factor de crecimiento placentario (PlGF); mientras que aumentan los que presentan actividad antiangiogénica, como la tirosina cinasa tipo fms 1 soluble (sFlt-1) o la endoglina soluble.
En un embarazo normal, VEGF-A y PlGF estimulan la angiogénesis y regulan la función endotelial a través de la unión a sus receptores específicos, entre ellos el Flt-1. En la PE el exceso de sFlt-1, que es la forma truncada del receptor Flt-1, actúa como antagonista del VEGF-A y PlGF circulantes. De este modo los secuestra y bloquea su actividad, induciendo un estado antiangiogénico en la gestante.
De acuerdo con esta teoría, se ha demostrado que el sFlt-1 bloquea la angiogénesis en modelos in vitro e induce hipertensión arterial, proteinuria y disfunción endotelial cuando es administrado a ratas preñadas, daños que revierten cuando se aporta VEGF de manera exógena. Asimismo, se ha descrito que pacientes oncológicos que reciben terapia con anticuerpos anti-VEGF (lo que ejercería un efecto análogo al del exceso de sFlt-1) desarrollan manifestaciones clínicas semejantes a las de gestantes con PE.
Por otro lado, la endoglina soluble podría actuar inhibiendo la vasodilatación al interferir con el óxido nítrico o con la endotelina-1, de forma independiente o bien magnificando el efecto del sFlt-1.
El balance antiangiogénico en conjunto con el resto de factores involucrados (predisposición materna, estrés oxidativo, respuesta inflamatoria, presencia de autoanticuerpos, hiperlipidemia, etc.) contribuye a una disfunción endotelial que en última instancia es responsable de las manifestaciones clínicas de la PE: hipertensión, proteinuria, disfunción hepática, alteraciones neurológicas y alteraciones hematológicas.
Aunque el modelo propuesto pretende simplificar la fisiopatología de la PE, hay que destacar que la etiología es multifactorial y que los desencadenantes de la enfermedad pueden ser diferentes en cada caso. De hecho existen importantes matices que difieren en la PE precoz y tardía, hasta tal punto que han llegado a considerarse entidades clínicas diferentes. En concreto, la PE precoz se caracteriza por un mayor número de lesiones placentarias y una alteración más grave en la producción de factores reguladores de la angiogénesis. Por otro lado, la PE tardía se asocia a una disfunción placentaria más leve, de modo que otros factores de naturaleza materna (obesidad, hipertensión crónica, etc.) son claves en el desarrollo de la enfermedad.
Nódulos Sincitiales y su Significado
Los nódulos sincitiales son acumulaciones de núcleos en el sincitiotrofoblasto, la capa externa de las vellosidades coriónicas de la placenta. Su presencia puede aumentar en condiciones de estrés placentario, como en la preeclampsia y en el síndrome antifosfolípido (SAF). Se ha propuesto que los SNAs pueden formarse para reforzar estructuralmente la placenta y minimizar el daño de las tensiones de cizallamiento u otras fuentes mecánicas, reducir la proporción de núcleos en membranas vasculo-sincitiales altamente activas o resultar del recambio celular en la placenta sin un desencadenante apoptótico o proceso de desprendimiento.
Síndrome Antifosfolípido (SAF) y Lesiones Placentarias
El síndrome antifosfolípido (SAF) es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por la presencia de anticuerpos antifosfolípidos (AFL) y eventos trombóticos o complicaciones obstétricas recurrentes. En el contexto del embarazo, el SAF se asocia con un mayor riesgo de pérdida fetal recurrente, parto prematuro y preeclampsia.
Los AFL juegan un papel patogénico en los fracasos reproductivos. Estudios in vitro han propuesto varias teorías, siendo algunas de ellas: la destrucción o muerte del trofoblasto, la inhibición en la secreción de gonadotrofina coriónica y la expresión anormal de moléculas de adhesión, lo cual afecta el proceso de invasión trofoblástica y el desarrollo de una placenta normal.
Las placentas de gestantes con SAF tratadas muestran un porcentaje mayor de vellosidades con lesiones estromales y trofoblásticas, siendo el edema una de las más significativas. Se observó madurez placentaria. Se encontraron diferencias significativas (p < 0.05) entre la placenta control y patológicas en relación a la deposición de sustancia fibrinoide, edema, fibrosis y nódulos sincitiales, evidenciándose una mayor proporción de vellosidades afectadas en las placentas asociadas a síndrome antifosfolípido.
Debido a que las mujeres con SAF tienen un elevado riesgo de presentar trombosis durante la gestación, se han ensayado diferentes esquemas de tratamiento, siendo uno de los que ofrece mejores resultados, la administración combinada de ácido acetilsalicílico y heparina de bajo peso molecular. Finalmente inferimos que la terapia antitrombótica tuvo un efecto beneficioso en estas pacientes logrando culminar con éxito el embarazo.
Infarto Placentario
Los infartos placentarios representan zonas de necrosis isquémica como resultado de la interrupción del aporte sanguíneo. La mayoría son el resultado de la oclusión o reducción del calibre de los vasos uteroplacentarios maternos. Debe tenerse presente que la corriente o chorro sanguíneo que aportan las arteriolas espirales maternas se comportan como cualquier otro tipo de arteria terminal; al interrumpirse ese flujo sanguíneo, se produce necrosis isquémica de la porción de parénquima placentario tributario del vaso afectado, al margen de la circulación fetal que tiene lugar en los vasos vellositarios.
El estudio anatomopatológico reveló que los infartos eran múltiples, extensos y recientes y que los de mayor tamaño mostraban reblandecimiento central y eran aquellos que se correspondían con el hallazgo ecográfico. El estudio histológico de numerosos bloques tisulares provenientes del «suelo placentario» sólo reveló hipertrofia e hiperplasia de la pared de algunas arteriolas ubicadas en la decidua basal. En el parénquima placentario no logramos visualizar otros cambios del tipo que se encuentran asociados a hipertensión arterial (nudos sincitiales). La afectación vascular con reducción de la perfusión del espacio intervellositario conocido como insuficiencia vascular uteroplacentaria materna (en sustitución del término insuficiencia placentaria), es en nuestro caso el único hallazgo que permite explicar los infartos múltiples.
La Teoría de la Insuficiencia Placentaria y el Envejecimiento Placentario
Existe la teoría de que la placenta envejece y deja de funcionar correctamente hacia el final del embarazo, lo que contribuye al aumento de mortinatos. Sin embargo, esta teoría es controvertida y no está completamente probada. Algunos expertos argumentan que la placenta no sufre un verdadero cambio de envejecimiento durante el embarazo y que los cambios morfológicos observados en la placenta no siempre indican un problema.
Se han identificado otros factores de riesgo específicos de resultados adversos, los más importantes de los cuales son el crecimiento fetal restringido y las malformaciones fetales. Para prevenir el TP (Post término) y las complicaciones asociadas, se ha propuesto la inducción de rutina antes de las 42 semanas.
Algunos de los términos técnicos que se utilizan mucho, y que engañan a muchos de mis colegas porque no entienden su significado, son cambios morfológicos en la placenta como apoptosis, autofagia, nudos sincitiales, reducción de la longitud de los telómeros, etc. Sin embargo, hay más de una interpretación de estos cambios morfológicos que a menudo se alaban como prueba de la "fecha de caducidad" placentaria. No significan automáticamente que haya un problema.
La apoptosis no es solo una prueba de senescencia (envejecimiento). La apoptosis también ocurre durante el desarrollo fetal y durante la adolescencia. “El papel de la apoptosis en la fisiología normal es tan importante como el de su contraparte, la mitosis. Demuestra un papel complementario pero opuesto a la mitosis y la proliferación celular en la regulación de varias poblaciones celulares.
En esencia, cuando una madre está sana y a término, la calcificación y los infartos son características normales de una placenta sana. El concepto de placenta envejecida sigue siendo solo eso, una teoría.
Tabla Resumen de Lesiones Placentarias en SAF
La siguiente tabla resume las principales lesiones placentarias encontradas en gestantes con síndrome antifosfolípido (SAF) tratadas con terapia antitrombótica, en comparación con placentas de gestantes sanas:
PLACENTA PREVIA en el embarazo, placenta baja ¿Qué es? ¿Cómo afecta al parto la placenta previa?
| Variable | Placentas con SAF (Tratadas) | Placenta Control |
|---|---|---|
| Vellosidades Intermedias Inmaduras | Mayor porcentaje | Menor porcentaje |
| Vellosidades Intermedias Maduras | Mayor porcentaje | Menor porcentaje |
| Vellosidades Terminales | Menor porcentaje | Mayor porcentaje |
| Depósito de Sustancia Fibrinoide | Mayor porcentaje | Menor porcentaje |
| Edema Velloso | Mayor porcentaje | Menor porcentaje |
| Fibrosis | Mayor porcentaje | Menor porcentaje |
| Nódulos Sincitiales | Mayor porcentaje | Menor porcentaje |
Los resultados indican que las placentas de gestantes con SAF tratadas muestran una mayor proporción de lesiones estromales y trofoblásticas, lo que sugiere un impacto de la enfermedad en la estructura placentaria, a pesar del tratamiento antitrombótico.