El uso de metformina durante el embarazo es un tema de creciente interés y debate en la comunidad médica. Tradicionalmente utilizada para tratar la diabetes tipo 2, la metformina también se prescribe en casos de síndrome de ovario poliquístico (SOP) y para mejorar la fertilidad. Sin embargo, su seguridad y eficacia durante el embarazo, especialmente en el primer trimestre, son aspectos que requieren una evaluación cuidadosa.
Infografía del Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP)
Introducción al Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP)
El síndrome de ovario poliquístico (SOP), descrito por Stein y Leventhal en 1935, es una endocrinopatía muy frecuente que afecta al 5-10% de las mujeres en edad reproductiva. Es la principal causa de oligo/anovulación crónica y de esterilidad en el primer mundo. Se trata de una patología compleja, con herencia poligénica. Su diagnóstico se realiza mediante los criterios de Rotterdam 2003, de los que deben estar presentes al menos dos:
- Oligo/anovulación.
- Hiperandrogenismo (demostrado analítica o clínicamente).
- Presencia ecográfica, en uno o ambos ovarios, de doce o más folículos periféricos, a menudo con hiperecogenicidad central o un volumen ovárico superior a 10cm3.
En un 35% de los casos coexiste resistencia a la insulina, especialmente en pacientes obesas (que suponen más de la mitad) donde alcanza el 70%. Esta resistencia insulínica es causante en cierta medida del hirsutismo, de la elevación de la hormona luteinizante y de la aparición de lesiones pigmentarias en la axila y en el cuello, denominadas “acantosis nigricans”.
Se postula que el SOP puede ser un factor de riesgo a largo plazo para el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 (DM2), síndrome metabólico, hiperplasia y cáncer de endometrio.
Metformina y su Uso en el SOP
El tratamiento clásico del SOP han sido los anticonceptivos hormonales con antiandrógenos, en un intento de obtener una hemorragia por deprivación regular y disminuir el hirsutismo. El tratamiento con metformina se sugiere como opción de primera línea, junto con la disminución de peso, en la paciente “SOP insulin-resistente” con deseo genésico, y como tratamiento del desequilibrio endocrinológico. Dado que en toda paciente diabética se debe intentar obtener un estado lo más euglucémico posible antes del embarazo, igual ocurre con la resistencia a la insulina.
La metformina, el antidiabético oral más prescrito en el primer mundo para la DM2, pertenece al grupo de las biguanidas. No aumenta la insulinemia ni causa hipoglucemia. Se encuentra en la categoría B de la Food and Drug Administration (FDA). Sus efectos secundarios más frecuentes son diarrea y vómitos, aunque se ha descrito acidosis láctica en 1/30.000 pacientes/año.
El tratamiento con metformina pretende normalizar los niveles de insulina y andrógenos en sangre y con ello recuperar la ovulación espontánea, teóricamente monofolicular. Algunos autores apuntan hacia la metformina como factor de riesgo de gestación gemelar, si bien dichas pacientes eran tratadas también con clomifeno como inductor de la ovulación. En pacientes estériles dicha combinación es superior a clomifeno solo y permitiría el empleo de dosis de FSH menores.
Como hicimos en el caso que presentamos, se recomienda la suspensión del tratamiento con metformina una vez obtenida la gestación.
Riesgos y Beneficios de la Metformina en el Primer Trimestre del Embarazo
La diabetes materna cerca del momento de la concepción y durante el primer trimestre del embarazo aumenta el riesgo de aborto espontáneo, malformaciones fetales y muerte perinatal. Cuanto mayor sea el nivel de hemoglobina glicosilada o HbA1c, mayor será el riesgo. El tratamiento farmacológico estándar para la diabetes durante el embarazo es la insulina, dado que se trata de una molécula demasiado grande que no puede atravesar la placenta.
La metformina atraviesa la placenta, alcanzando concentraciones plasmáticas en el feto tan altas o incluso superiores que las de la madre. En ocasiones, la metformina también se emplea fuera de las indicaciones autorizadas en mujeres con infertilidad para el tratamiento de un trastorno endocrino llamado síndrome de ovario poliquístico.
En la práctica, a mediados de 2022, hay estudios disponibles que no parecen mostrar un riesgo importante de malformaciones cuando se administra metformina durante el primer trimestre del embarazo. Pero los datos disponibles no descartan la posibilidad de que la exposición intrauterina a metformina aumente el riesgo de ciertas malformaciones raras pero graves. Es necesario efectuar estudios de seguimiento más prolongados para determinar las consecuencias a largo plazo de la exposición a metformina.
Niveles de Azúcar en la Sangre Durante el Embarazo
Estudios y Evidencia Científica
Datos de 2022 de una cohorte finlandesa son demasiado escasos para descartar un riesgo significativo. Merck, una empresa farmacéutica que comercializa metformina, diseñó y financió un estudio de cohortes basado en los registros sanitarios finlandeses y los datos de reembolso de los medicamentos dispensados en farmacias comunitarias. Este estudio realizó seguimiento a 3.967 mujeres, entre 2004 y 2016, que recibieron al menos una dosis de metformina durante el embarazo, sin insulina.
Los efectos en los niños expuestos a metformina se compararon con los efectos en los niños de 5.273 mujeres tratadas con insulina y casi 900 niños expuestos a una combinación de metformina e insulina. La mediana de seguimiento de los niños fue de 3,5 años. Las mujeres con diabetes tipo 1 fueron excluidas del estudio. Solo se tuvieron en cuenta los nacidos vivos, por lo que se excluyeron los abortos espontáneos, las muertes intrauterinas y los abortos electivos, incluyendo aquellos por malformaciones potencialmente causadas por la exposición a metformina.
El artículo que describe el estudio no especifica cuántas de las 3.967 mujeres que recibieron metformina en monoterapia lo tomaron durante el primer trimestre. Los autores notificaron que 151 de los 3.967 niños expuestos a la monoterapia con metformina en algún momento durante el embarazo presentaron malformaciones congénitas importantes, aunque este número no coincide con el porcentaje notificado de niños con malformaciones congénitas importantes (4,5%). El artículo no proporciona datos sobre el número o tipos de malformaciones identificadas tras la exposición a metformina. En general, en comparación con la monoterapia con insulina, la monoterapia con metformina o la combinación con insulina no pareció incrementar la incidencia de malformaciones.
Otros estudios con resultados contradictorios
Otros estudios de cohortes y un metaanálisis publicado en 2014, que incluyó 9 estudios o ensayos clínicos realizados antes de este estudio finlandés con un total aproximado de mil mujeres embarazadas expuestas a metformina durante al menos el primer trimestre del embarazo, no hallaron un aumento significativo en la incidencia de malformaciones en los niños expuestos.
Un resumen de una conferencia realizada en 2021 presentó algunos datos que serán interesantes de evaluar cuando se publiquen en detalle. Los autores realizaron un estudio de cohortes con aproximadamente 3.000 mujeres con diabetes tratadas con insulina o metformina durante el primer trimestre del embarazo.
Otro estudio se llevó a cabo en una cohorte de mujeres embarazadas que entre 1993 y 2015 solicitaron asesoría sobre el uso de metformina a un miembro de una red europea de centros que proporcionan información sobre teratógenos o de un Centro de Farmacovigilancia Regional (CRPV, por sus siglas en francés) en Francia. Se compararon 392 mujeres expuestas a metformina durante el primer trimestre, de las que se disponía de información detallada sobre el resultado del embarazo, con mujeres sin exposición a un fármaco hipoglucemiante durante el embarazo.
Dos estudios de casos y controles que emplearon datos de registros de malformaciones investigaron un posible vínculo entre la exposición intrauterina a metformina en el primer trimestre y diversas malformaciones. Un estudio no pudo descartar una posible asociación con una malformación cardíaca que afecta a la válvula pulmonar y otros tipos de malformaciones. En el otro estudio, la exposición intrauterina a metformina utilizada para el tratamiento de la infertilidad (sin diabetes) pareció asociarse a malformaciones del tabique auricular (en el umbral de significación estadística: odds ratio ajustada 2; IC 95% 1-3,9) y de extremidades (estadísticamente significativo: odds ratio ajustada 3,3; IC 95% 1,5-7,2).
Tabla Resumen de Estudios sobre Metformina y Malformaciones Congénitas
| Estudio | Tipo de Estudio | Resultados |
|---|---|---|
| Cohorte Finlandesa (2022) | Cohortes | Datos insuficientes para descartar riesgo significativo de malformaciones. |
| Metaanálisis (2014) | Metaanálisis | No se halló un aumento significativo en la incidencia de malformaciones. |
| Estudio de Casos y Controles | Casos y Controles | Posible asociación con malformaciones cardíacas y de extremidades. |
Recomendaciones Prácticas
La insulina sigue siendo el tratamiento estándar para la diabetes al inicio del embarazo. Hay datos de estudios disponibles en los que han participado al menos mil mujeres expuestas a metformina durante el primer trimestre del embarazo. Metformina no parece asociarse con un alto riesgo de malformaciones, pero los datos disponibles no descartan la posibilidad de que la exposición a metformina incremente el riesgo de ciertas malformaciones raras pero graves.
Por lo tanto, la insulina sigue siendo el tratamiento de primera elección cuando se requiere un fármaco para controlar los niveles de glucosa en sangre durante el embarazo, ya que la insulina presenta la ventaja de no atravesar la barrera placentaria. Al considerar el uso de metformina durante el embarazo, es importante informar a los futuros padres sobre sus ventajas y las incógnitas aún por conocer sobre sus riesgos.
Consideraciones Adicionales
En el caso de las mujeres con síndrome del ovario poliquístico, continuar la metformina antes desde antes de la concepción durante el primer trimestre en lugar de interrumpirla en la prueba de embarazo positiva podría reducir el riesgo de aborto espontáneo y mejorar los desenlaces del embarazo.
Las mujeres que continuaron la metformina desde antes de la concepción durante el primer trimestre presentaron un menor riesgo de aborto espontáneo (odds ratio [OR]: 0,64; IC del 95 %: 0,32-1,25) y tasas de embarazo clínico (OR: 1,57; IC del 95 %: 1,11-2,23) y de tasas de nacidos vivos (OR: 1,24; IC del 95 %: 0,59-2,61) más altas que las que recibieron placebo o ningún tratamiento.
Las mujeres que interrumpieron el tratamiento con metformina en la confirmación del embarazo mostraron un mayor riesgo de aborto espontáneo (OR: 1,46; IC del 95 %: 0,73-2,90) y mayores tasas de embarazo clínico (OR: 1,35; IC del 95 %: 1,01-1,80) que las que recibieron placebo o ningún tratamiento.
Las mujeres que continuaron la metformina durante el primer trimestre experimentaron un menor riesgo de aborto espontáneo (OR: 0,44; IC del 95 %: 0,17-1,16) y tasas de embarazo clínico más altas (OR: 1,16; IC del 95 %: 0,74-1,83) y tasas de nacimientos vivos (OR: 1,14; IC del 95 %: 0,41-3,13) que las que interrumpieron la metformina en la prueba de embarazo positiva.