El angioedema hereditario (AEH) es un trastorno genético de herencia autosómica dominante caracterizado por la aparición episódica de edemas locales subcutáneos y submucosos que afectan fundamentalmente al tracto respiratorio superior y al tracto gastrointestinal. Se trata de una patología rara y grave (potencialmente mortal) que se manifiesta en aproximadamente 1 de cada 60-90 000 individuos europeos, aunque posiblemente la frecuencia sea mayor, permaneciendo muchos casos sin diagnosticar.
El angioedema se define, de forma general, como una extravasación de líquidos al espacio intersticial que genera una hinchazón de la piel que suele ser autolimitada. Resulta de una pérdida de la integridad vascular que permite que el fluido se desplace hacia los tejidos: la exposición de los vasos a los mediadores inflamatorios provoca la dilatación y el aumento de la permeabilidad de los capilares y vénulas.
Se produce por la falta de regulación de la vía de activación del complemento, siendo clave distinguir el AEH del angioedema inducido por fármacos IECA.
Angioedema labial.
Tipos de Angioedema Hereditario
El angioedema hereditario o familiar existe bajo dos variantes moleculares y fenotípicas, aunque clínicamente indistinguibles:
- AEH de tipo I: En el 85 % de los casos, los niveles séricos de la proteína inhibidora de la C1-esterasa (INH-C1, esterasa -serina proteasa- del componente C1 del complemento) están por debajo del 35 % del normal. Se debe al deficiente funcionamiento o alteración del gen SERPING1, localizado en dos cromosomas (el 11 y el 13: 11q11-q13.1), que regula la síntesis de dicha proteína; los pacientes con este tipo de AEH presentan una carencia heterocigota de INH-C1.
- AEH de tipo II: Los niveles de INH-C1 son normales o incluso elevados, pero la proteína es estructuralmente anómala y tiene una funcionalidad reducida.
- Otros tipos minoritarios: Existen otros tipos de AEH minoritarios en que los niveles de INH-C1 son normales. Por ejemplo, en el año 2000 se describió un tercer tipo de AEH (tipo III) con niveles y funcionalidad de la INH-C1 normales, para el que se sabe que existen variantes asociadas a determinadas mutaciones (se han identificado mutaciones en genes como el del factor XII de la coagulación, la angiopoyetina-1 o el cininógeno-1) que determinan diferentes síntomas y respuestas a tratamientos; los casos de AEH tipo III en que no se identifica ninguna mutación se conocen como AEH de origen desconocido (AEMPS, 2023).
Fisiopatología del AEH
En condiciones fisiológicas, la proteína INH-C1, perteneciente a la superfamilia de las serpinas, está implicada en la vía generadora de cininas, con una función reguladora tanto para la cascada de coagulación por contacto como para el sistema del complemento. Concretamente, es la responsable de inactivar aproximadamente el 40 % de la calicreína plasmática por unión covalente a esta, de tal forma que una deficiencia funcional o carencia de la INH-C1 provoca el incremento de los niveles de calicreína, que es la principal enzima responsable de la generación de bradicinina a partir de cininógeno.
Por otro lado, la INH-C1 actúa como inhibidor del factor XIIa (Factor Hageman activado) de la coagulación, que permitiría la activación de calicreína a partir de su forma precursora en plasma, la pre-calicreína (que está unida al cininógeno de alto peso molecular).
Así pues, la disfuncionalidad o carencia de INH-C1 en ambos sistemas puede contribuir a la formación de edemas, adquiriendo un papel central la bradicinina producida en mayor cantidad: a través de su unión a los receptores específicos B2 de las células endoteliales, es responsable de la intensa extravasación de plasma desde los vasos sanguíneos a la zona tisular lesionada -lo que se traduce en la formación de edema- al tiempo que induce una marcada vasodilatación capilar -sensación de calor y enrojecimiento locales- y contrae la musculatura lisa, produciendo espasmos y dolor.
En condiciones normales, la liberación de bradicinina queda inhibida por efecto de la proteína INH-C1, de ahí que su deficiencia o carencia se traduzca en la liberación de una cantidad de bradicinina muy superior a lo normal; este parece ser, en última instancia, el elemento determinante de la formación de edemas y de las crisis del AEH, como manifestación física del aumento transitorio de permeabilidad vascular.
Rol de la bradicinina en el angioedema hereditario.
Manifestaciones Clínicas
El inicio de las manifestaciones de la enfermedad puede ocurrir a cualquier edad, aunque es más común en la población pediátrica, sin diferencias entre sexos. Los niños afectados de AEH pueden permanecer asintomáticos durante la primera infancia, si bien la mayoría de ellos presenta síntomas desde una edad temprana y las manifestaciones suelen agravarse y aumentar de frecuencia durante la adolescencia.
La mayoría de los pacientes con AEH sufren episodios recurrentes e impredecibles de hinchazón transitoria (edema), fundamentalmente de las extremidades, abdomen, cara y vías aéreas superiores. Los síntomas son fluctuantes, manifestándose con ataques o crisis que ocurren espontáneamente a lo largo de la vida del paciente (con frecuencia y gravedad variables), posiblemente desencadenados por diversas circunstancias o estados, como la ansiedad, el estrés, pequeños traumatismos, cirugía, así como procesos infecciosos. La duración del edema propiamente dicho oscila entre 24 a 72 h.
Por lo general, los episodios de edema son dolorosos o, al menos, molestos e implican limitación funcional. Cuando afectan a la pared del tracto gastrointestinal, resultan en dolor abdominal intenso, náuseas y vómitos y, en algunos casos, diarrea líquida. Los que afectan a la cara y la garganta son particularmente graves y requieren tratamiento inmediato, ya que el edema laríngeo (hasta el 0,9 % de todas las crisis) que cursa con inflamación puede impedir el aporte de aire y causar potencialmente la muerte por asfixia; más de la mitad de los pacientes presenta alguna crisis de este tipo a lo largo de su vida y es típico que la inminencia de un edema laríngeo venga indicada por la dificultad al tragar y un cambio en el tono de voz.
Además, el AEH ha sido relacionado con alteraciones linfoproliferativas de células B a largo plazo, tales como la leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple o crioglobulinemia esencial (Gómez et al., 2014).
Los enfermos de AEH son particularmente vulnerables a la cirugía dental, lo que obliga a adoptar medidas precautorias especiales en pacientes con este tipo de historial. En las mujeres, la menstruación y el embarazo parecen incidir significativamente en la patología, aumentando la frecuencia de los ataques; el uso de anticonceptivos orales también está asociado con una mayor frecuencia y gravedad de los ataques, lo que contraindica su uso en estas pacientes. Por otro lado, algunos pacientes experimentan síntomas a modo de aura -cosquilleo o tensión en la zona-, sugerente de un próximo ataque desde 30 min a 24 h después de su aparición.
Tratamiento del Angioedema Hereditario
En la terapéutica del AEH se pueden identificar tres enfoques o estrategias diferentes, que se resumen a continuación.
- Para el tratamiento sintomático de las crisis agudas ya instauradas es prioritaria la protección de las vías respiratorias, pudiendo ser necesaria la intubación y, en casos muy graves, la traqueotomía. Si bien en los años 2000 se podía emplear plasma fresco congelado, a día de hoy las guías clínicas contemplan de forma indiferente el tratamiento de elección en los cuadros graves mediante la administración intravenosa de concentrado plasmático -derivado de plasma humano- de inhibidor de la C1-esterasa (Cinryze® o Berinert®) o la administración subcutánea del otro fármaco autorizado en esta indicación, icatibant (Firazyr®), que normalmente logran reducir el angioedema en 30 min-2 h (y una completa remisión de los síntomas en 24 h); presentan tasas de respuesta que oscilan entre el 65 % y 80 %.
- Más recientemente se ha incluido conestat alfa entre las opciones disponibles para el tratamiento agudo de las crisis de AEH. Se trata de un análogo recombinante de INH-C1, producido en leche de conejas transgénicas, de uso por vía intravenosa en adultos, adolescentes y niños (a partir de 2 años) con AEH debido a un déficit de inhibidor de la C1-esterasa.
- Los pacientes con diagnóstico de AEH establecido -con confirmación bioquímica- pueden requerir una profilaxis a corto plazo en determinadas circunstancias, especialmente cuando vayan a ser sometidos a procedimientos quirúrgicos o dentales, o ante otras situaciones y/o eventos anticipados que puedan precipitar un ataque.
- Por último, tras una exhaustiva valoración individual (considerando calidad de vida y preferencias del paciente), puede ser necesaria una profilaxis a largo plazo en aquellos pacientes que experimentan un ataque o más de angioedema, a fin de disminuir el número total y la gravedad de las crisis.
Hace poco se incorporó lanadelumab, un anticuerpo monoclonal humano que se une específicamente a la calicreína plasmática e inhibe de forma dosis-dependiente su actividad proteolítica, tanto en su forma soluble como unida a membrana, de modo que reduce la proteólisis de cininógeno y la subsiguiente liberación de bradicinina: el control sostenido de lanadelumab sobre la generación de bradicinina limita el efecto de ésta sobre sus receptores B2, reduciendo la inflamación y la extravasación.
Berotralstat es un nuevo fármaco de molécula pequeña, activo por vía oral, diseñado para actuar como un inhibidor potente y selectivo de la actividad serina proteasa de la calicreína plasmática, una enzima que fisiológicamente participa en la activación del complemento mediante la escisión del cininógeno de alto peso molecular para liberar bradicinina. El potencial terapéutico del nuevo fármaco se explica por su capacidad de suprimir la producción de bradicinina en células endoteliales, de utilidad en pacientes con deficiencia o disfunción de la proteína inhibidora de la C1-esterasa (INH-C1), en quienes está patológicamente aumentada la actividad de la calicreína plasmática y la liberación de bradicinina.
Así, el medicamento ha sido autorizado para la prevención rutinaria -terapia oral diaria- de las crisis recurrentes de angioedema hereditario (AEH) en pacientes adultos y adolescentes de al menos 12 años de edad, no pudiéndose usar para el tratamiento de las crisis agudas.
La aprobación de berotralstat en la pauta de 150 mg/día se sustentó en los resultados de un estudio pivotal de fase 3, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de 3 grupos paralelos y diferenciado en 3 partes, que incluyó a 121 pacientes con AEH de tipo I y II. En la parte 1, se demostró que un tratamiento durante 6 meses con el fármaco reducía en un 44 % la tasa mensual de crisis de AEH confirmadas por el investigador (variable primaria) en comparación con placebo, alcanzando significación estadística (p< 0,001). La eficacia, no obstante, fue superior en hombres (reducción del 65 % de la tasa mensual de crisis frente a placebo vs. -29 % en mujeres). En la parte 2 del estudio se confirmó que la eficacia de berotralstat se mantiene a largo plazo (48 semanas): los pacientes tratados con el fármaco todo ese tiempo pasaron de una tasa basal de 3,1 crisis mensuales a 1,1.
En términos de seguridad, el fármaco ha mostrado un perfil toxicológico relativamente benigno. Entre las reacciones adversas más comunes a berotralstat destacan las de tipo digestivo (≈15%; sobre todo dolor abdominal, diarrea y vómitos, en su mayoría pasajeras) así como infecciones del tracto respiratorio superior (incluida nasofaringitis) y cefalea, en su práctica totalidad leves-moderadas. En todo caso, se requieren más datos a largo plazo para esclarecer el perfil beneficio-riesgo en profilaxis prolongada en el contexto de una patología crónica.
Con un mecanismo de acción prácticamente idéntico a lanadelumab, con el que comparte indicación, berotralstat puede ser un tratamiento eficaz y bien tolerado en la prevención de las crisis de angioedema a largo plazo. Parece que va posicionarse como una opción terapéutica más, alternativa a los tratamientos ya disponibles (sobre todo, en pacientes que no toleren o no estén adecuadamente protegidos con otro fármaco o no hayan sido controlados satisfactoriamente con terapia aguda repetida), respecto a los cuales no parece demostrar ningún beneficio incremental salvo la diferencia de la vía oral (frente a la intravenosa o subcutánea de sus alternativas), que podría impactar potencialmente en una mejor conveniencia para el paciente, aunque no se ha estudiado si mejora la adherencia al tratamiento.
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Tabla resumen de tratamientos para AEH
| Tratamiento | Vía de Administración | Indicación |
|---|---|---|
| Concentrado plasmático de inhibidor de la C1-esterasa (Cinryze®, Berinert®) | Intravenosa | Crisis agudas |
| Icatibant (Firazyr®) | Subcutánea | Crisis agudas |
| Conestat alfa | Intravenosa | Crisis agudas |
| Lanadelumab | Subcutánea | Profilaxis a largo plazo |
| Berotralstat | Oral | Profilaxis a largo plazo |