El fluconazol es un medicamento antifúngico imidazólico utilizado frecuentemente en el tratamiento de candidiasis vulvovaginal y mucocutáneas. Pertenece al grupo de los azoles, concretamente a la clase de los triazoles. A efectos terapéuticos, es útil clasificar las infecciones por hongos en superficiales (cutáneo-mucosas) y sistémicas o invasivas.
Su mecanismo de acción reduce la concentración de ergosterol, esencial para la integridad de la membrana citoplásmica fúngica. Su efecto es fungistático.
Estructura molecular del Fluconazol
Indicaciones del Fluconazol
El fluconazol está indicado en neonatos, lactantes, niños y adolescentes en:
- Tratamiento de la candidiasis de las mucosas (orofaríngea y esofágica).
- Candidiasis invasiva.
- Meningitis criptocóccica.
- Profilaxis de infecciones por Candida en pacientes inmunocomprometidos.
Fluconazol puede utilizarse como terapia de mantenimiento para prevenir recidivas de meningitis criptocóccica en pacientes con un alto riesgo de recurrencias. En prematuros de muy bajo peso (RNMBP) el uso de fluconazol de forma profiláctica reduce el riesgo de colonización y de candidiasis invasiva.
La vía de administración a utilizar dependerá del estado clínico del paciente y se optará por una u otra vía según el criterio médico. Al cambiar de una vía de administración a otra no es necesario cambiar la dosis diaria. La dosis diaria de fluconazol dependerá de la naturaleza y gravedad de la infección fúngica. La duración del tratamiento se basa en la respuesta clínica y micológica.
Fluconazol se administrará en una dosis única diaria. No se deberá sobrepasar la dosis máxima diaria de adultos (800 mg/día), aunque la ficha técnica en Pediatría no recomienda superar los 400-600 mg/día.
Según el tipo de infección la posología varía:
Dosis según el tipo de infección
Lactantes y niños (28 días a 11 años):
- Candidiasis orofaríngea: 6 mg/kg el primer día seguido de 3 mg/kg/día. Duración mínima: 14 días.
- Candidiasis esofágica: 6 mg/kg el primer día seguido de 3 mg/kg/día. Duración mínima: 21 días y mínimo 14 días después de la resolución del cuadro.
- Candidiasis sistémica: 6-12 mg/kg/día. Duración mínima: 28 días.
- Meningitis criptocócica: 12 mg/kg el primer día seguido de 6 mg/kg/día. Duración 10-12 semanas después de que el cultivo en líquido cefalorraquídeo (LCR) sea negativo. Para evitar recidivas en pacientes con sida, 6 mg/kg/día.
- Para la prevención de infecciones fúngicas en pacientes inmunocomprometidos con riesgo debido a neutropenia tras quimioterapia citotóxica o radioterapia, la dosis debe ser de 3-12 mg/kg/día dependiendo del grado y la duración de la neutropenia inducida.
Adolescentes (de 12 a 17 años):
Dependiendo del peso y del desarrollo puberal, el prescriptor puede necesitar confirmar cuál es la posología más apropiada (adultos o niños). Los datos clínicos indican que los niños tienen un aclaramiento de fluconazol superior al observado en adultos. Dosis de 100, 200 y 400 mg en adultos corresponden a dosis de 3, 6 y 12 mg/kg en niños para obtener una exposición sistémica comparable.
Neonatos:
- Candidiasis invasiva Tratamiento:
- Dosis de carga: 12 mg/kg IV en 30 min o VO
- Dosis de mantenimiento: 6 mg/kg/dosis en 30 min IV o VO
- Profilaxis en RNMBP de riesgo: 3 mg/kg/dosis IV/oral 2 veces a la semana
En neonatos se requieren intervalos entre dosis más largos debido al filtrado glomerular. El intervalo disminuye a medida que aumenta la edad posnatal y el filtrado glomerular.
Intervalos de dosis en candidiasis invasiva:
| Edad Postmenstrual (EPM) | Días | Intervalo |
|---|---|---|
| ≤29 | 0-14 | Cada 72h |
| ≤29 | >14 | Cada 48h |
| 30-36 | 0-14 | Cada 48h |
| 30-36 | >14 | Cada 24h |
| 37-44 | 0-7 | Cada 48h |
| 37-44 | >7 | Cada 24h |
| ≥45 | Todos | Cada 24h |
Candidiasis orofaríngea en RNT:
- ≤14 días: 6 mg/kg/dosis el 1º día seguido de 3 mg/kg/dosis cada 24-72 horas durante 14 días.
- >14 días: 6 mg/kg/dosis el 1º día seguido de 3 mg/kg/dosis cada 24 horas durante 14 días.
Contraindicaciones y Precauciones
Fluconazol nunca debe administrase a pacientes con hipersensibilidad a los compuestos azólicos o a alguno de los excipientes. Fluconazol se ha asociado a casos raros de toxicidad hepática grave, incluyendo muerte, principalmente en pacientes con graves patologías médicas subyacentes.
Los pacientes que presenten alteraciones de las pruebas de función hepática durante el tratamiento con fluconazol, deben de ser controlados para evitar el desarrollo de una alteración hepática más grave.
La suspensión oral de fluconazol contiene benzoato, que ha sido implicado al administrarse en altas dosis en neonatos con cuadros de acidosis metabólica, dificultad respiratoria, disfunción del sistema nervioso central, hipotensión y colapso cardiovascular. Benzoato también desplaza la bilirrubina de los sitios de unión proteicos. Por todo ello, conviene utilizarlo siempre, con mucha precaución en neonatos.
Efectos Adversos Frecuentes:
- Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos.
- Trastornos hepatobiliares: aumento de los niveles de transaminasas (hasta un 12% de los neonatos) bilirrubina y fosfatasa alcalina.
- Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: rash.
- Trastornos del sistema nervioso central: cefalea.
- Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hipopotasemia.
- Trastornos psiquiátricos: insomnio, somnolencia.
En el caso de intoxicación por fluconazol, se han notificado casos de alucinaciones y comportamiento paranoide. Se debe monitorizar al paciente, administrar un tratamiento sintomático y considerar el lavado gástrico si es necesario. Dado que el fluconazol se elimina a nivel renal, la diuresis forzada incrementará su velocidad de eliminación. Una sesión de hemodiálisis de tres horas disminuye los niveles plasmáticos aproximadamente al 50%.
Interacciones Medicamentosas
El uso concomitante de cisaprida, terfenadina, astemizol y pimozida con fluconazol está contraindicado y de eritromicina, cloroquina y ciprofloxacino no está recomendado por el riesgo de acontecimientos cardiológicos (torsades de pointes y prolongación del intervalo QT) debido al incremento en sus concentraciones plasmáticas.
Se debe extremar la precaución o incluso ajustar la dosis de fluconazol durante su uso concomitante por:
- Efectos de otros medicamentos en fluconazol: hidroclorotiazida (aumenta sus niveles plasmáticos), rifampicina (disminuye sus niveles plasmáticos) y sucralfato (disminuye su absorción).
- Efectos de fluconazol en otros medicamentos: aumenta los niveles plasmáticos de alfentanilo, amitriptilina/nortriptilina, benzodiacepinas, carbamacepina, antagonistas de los canales de calcio, celecoxib, ciclosporina, halofantrina, metadona, antiinflamatorios no esteroideos, rifabutina, saquinavir, sirolimus, tacrolimus, teofilina, alcaloides de la vinca, zidovudina, nevirapina, trimetrexato, budesonida, carvedilol, colchicina, sulfonilureas y citalopram, disminuye la metabolización de busulfán, bosentán y quinidina, disminuye la concentración plasmática de clopidogrel, aumenta el efecto antifúngico de anfotericina B, prolonga el tiempo de protrombina de los anticoagulantes cumarínicos, aumenta los niveles séricos de bilirrubina y creatinina si se usa junto a la ciclofosfamida, prolonga la eliminación de fentanilo, aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, disminuye el efecto hipotensor del losartán, puede afectar a la eficacia de los anticonceptivos orales a dosis altas, disminuye la metabolización hepática de la fenitoína, puede producir insuficiencia adrenal tras su suspensión con el uso concomitante de prednisona, aumenta el riesgo de efectos adversos relacionados con el sistema nervioso central con vitamina A y puede afectar a la farmacocinética y acción de didanosina.
Consideraciones especiales
Insuficiencia Renal
Se debe ajustar la dosis según el aclaramiento de creatinina. Si este es <50 ml/minuto se debe reducir la dosis al 50% de la dosis habitual sin modificar el intervalo. Si el aclaramiento de creatinina es <10 ml/minuto, no está recomendada su administración. En el caso de los hemodializados se deberá administrar la dosis habitual después de cada sesión de diálisis.
Insuficiencia Hepática
Se debe controlar la función hepática durante el tratamiento e interrumpirlo si es necesario. Se deberá valorar el beneficio/riesgo del tratamiento.
Fluconazol y Embarazo
No está clara la relación causal entre fluconazol y estos acontecimientos. Los estudios en animales evidencian toxicidad reproductiva. Un estudio observacional ha sugerido un aumento del riesgo de aborto espontáneo en mujeres tratadas con fluconazol durante el primer trimestre. No debe ser utilizado fluconazol a dosis estándar y en tratamientos a corto plazo durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.
Fluconazol pasa a la leche materna alcanzando concentraciones menores que las plasmáticas. Se puede mantener la lactancia tras la administración de una dosis única estándar de 200 mg de fluconazol o menor.
No se han realizado estudios sobre los efectos de fluconazol sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas.
Características epidemiológicas de la candidemia en pediatría
Existe escasa información sobre la epidemiología de la candidemia en la población pediátrica. Un estudio retrospectivo sobre la incidencia de la candidemia en EE. UU. publicado en el año 2000 reportó 43 casos pediátricos (<18 años de edad) por cada 100.000 ingresos hospitalarios. La mortalidad asociada a la candidemia en niños es generalmente inferior a la de los adultos, oscilando entre 13 y 23%.
La candidemia es la tercera causa más común de sepsis de inicio tardío en neonatos de pretérmino. En los lactantes y en el resto de los pacientes pediátricos (niños≤1 año y de 2-15 años de edad), las especies aisladas más predominantes fueron C. albicans y Candida parapsilosis; muy pocas infecciones se debieron a Candida krusei o Candida glabrata (3%).
Se ha descrito una mayor mortalidad en neonatos con infecciones causadas por C. albicans en comparación con las causadas por otras especies de Candida: 43% en las candidemias causadas por C. albicans comparado con 20% en las causadas por C. parapsilosis y 0% de las causadas por Candida tropicalis.
Datos de América Latina
La información epidemiológica sobre candidemia en niños en América Latina es limitada. En un estudio prospectivo de vigilancia en niños y adultos de 23 hospitales de 8 países de América Latina (Argentina, Brasil, Chile, Colombia, Ecuador, Honduras, México y Venezuela) llevado a cabo entre noviembre de 2008 y octubre de 2010, 302 de los 752 aislamientos clínicos (40%) se obtuvieron de pacientes menores de 18 años de edad, con una incidencia promedio de 0,98 casos por 1.000 ingresos hospitalarios.
De estos 302 episodios de candidemia, 89 (29%) se produjeron en neonatos (≤28 días), con una mediana de edad a la presentación de la candidemia de 16 días (rango: 1 a 28 días). Las principales especies aisladas en neonatos y niños fueron C. albicans (44 y 36%, respectivamente), C. parapsilosis (27 y 26%), Candida tropicalis (15 y 15%), y Candida guilliermondii (5 y 13%). La mortalidad global fue del 31% en la población pediátrica: 41% en neonatos, 26% en niños de un mes a un año, 24% en niños de 1 a 12 años, y 35% en pacientes de 13 a 18 años de edad (p=0,049 neonatos frente a no neonatos).
MEDICAMENTOS QUE NO PUEDES TOMAR CUANDO ESTAS LACTANDO
Candida Auris
Características clínicas particulares que influyen en el manejo de la candidemia en neonatos
Las características clínicas de los neonatos que nacen de forma prematura y con bajo peso (particularmente con extremo bajo peso [EBPN], de menos de 1.000g y por debajo de las 28 semanas de gestación), incrementan su susceptibilidad a infectarse por Candida.
Los neonatos prematuros nacen con un sistema inmune inmaduro, por lo que carecen de funciones inmunológicas básicas como quimiotaxis, producción de citoquinas, producción de anticuerpos y fagocitosis. Los recién nacidos prematuros a menudo necesitan intervenciones médicas agresivas, y como resultado de ello pueden tener varios factores de riesgo para candidemia, como uso de nutrición parenteral total (NPT), catéter venoso central (CVC), ventilación mecánica, antibióticos de amplio espectro, bloqueadores H2, corticoides, estancia prolongada en UCI neonatal y cirugía abdominal o torácica.
Candidemia persistente y deterioro del neurodesarrollo
Los neonatos frecuentemente tienen candidemia persistente, es decir, hemocultivos positivos durante más de 72h en un paciente que está recibiendo una terapia efectiva.
Los recién nacidos con candidemia pueden desarrollar complicaciones serias que se deben a la diseminación de la infección al sistema nervioso central (SNC), corazón, ojos, riñones, bazo e hígado. Los pacientes con complicaciones del SNC pueden experimentar deterioro del neurodesarrollo, que puede mantenerse después de la resolución de la infección por Candida.
Profilaxis de la infección por Candida en neonatos
El elevado riesgo de candidemia en neonatos es un fundamento sólido para la profilaxis en este grupo de pacientes. La candidemia tiene una elevada prevalencia en neonatos con EBPN internados en UCI. Hasta el 60% de los neonatos con bajo peso de nacimiento pueden estar colonizados por Candida en su primer mes de vida, y hasta el 20% pueden desarrollar una infección fúngica invasora.
Debido a las características clínicas inespecíficas de la enfermedad y a la baja sensibilidad de las pruebas diagnósticas, la candidiasis invasora puede ser difícil de diagnosticar en neonatos, lo que lleva a un reconocimiento tardío de la infección.
Relación riesgo-beneficio de la profilaxis en neonatos
Los potenciales beneficios de la profilaxis contra Candida deben ser ponderados frente a los riesgos, considerando la eficacia de la profilaxis, la incidencia de candidiasis, la mortalidad asociada, la seguridad a corto y largo plazo, el potencial desarrollo de patógenos resistentes y las posibles alternativas.
La profilaxis en neonatos tiene un perfil de relación riesgo-beneficio favorable cuando se considera la elevada mortalidad asociada a la infección por Candida en esta población.
Madre amamantando a su bebé
La información proporcionada en este artículo es solo para fines informativos y no debe sustituir el consejo médico profesional.