Las infecciones son uno de los problemas más frecuentes durante el embarazo. Los antimicrobianos son medicamentos utilizados a menudo en el tratamiento de las infecciones en las mujeres embarazadas. El embarazo es una situación especial, en la que se producen cambios fisiológicos en la mujer.
Los cambios farmacocinéticos que ocurren durante el embarazo (volumen de distribución, metabolismo hepático, aclaramiento renal) pueden alterar los efectos farmacológicos. Además, también hay que tener en cuenta el posible riesgo teratogénico y la toxicidad de los medicamentos en el embrión y el feto.
A menudo se han utilizado los antimicrobianos en el tratamiento de las embarazadas, pero sin ensayos clínicos que hayan evaluado previamente su eficacia y su seguridad en esta población específica. Aunque es poco probable que los antimicrobianos que ya han demostrado ser eficaces en el tratamiento de mujeres no embarazadas no lo sean en las embarazadas, los cambios fisiológicos en el embarazo hacen difícil definir la dosificación óptima de los antimicrobianos en ausencia de datos empíricos.
Por otra parte, la mayoría de antimicrobianos cruzan la barrera hematoplacentaria, pero los datos relacionados con el potencial teratogénico y la toxicidad embrionaria, fetal y neonatal de estos fármacos son limitados. Esta escasa información se debe obtener a partir de diversas fuentes de información que tienen una fiabilidad variable.
Por tanto, por todos estos motivos las mujeres embarazadas, desde un punto de vista terapéutico, se consideran una población vulnerable.
Farmacocinética y farmacodinámica
Antibióticos Comunes y el Embarazo
Penicilinas y Cefalosporinas
Las concentraciones plasmáticas de las penicilinas y de las cefalosporinas en las mujeres embarazadas son menores que en las mujeres no embarazadas debido a un aumento de la eliminación renal, que condiciona una semivida de eliminación más corta y un incremento del volumen de distribución. Las penicilinas y las cefalosporinas atraviesan la placenta.
No hay pruebas de que las penicilinas y las cefalosporinas sean teratogénicas en animales o en humanos, y, por tanto, estos antibióticos se consideran antibióticos seguros durante el embarazo. La información sobre la combinación de amoxicilina y ácido clavulánico es menor.
En el ensayo clínico ORACLE, que evaluó la eficacia del tratamiento antibiótico en las mujeres embarazadas con rotura prematura de membranas, el tratamiento con la combinación de amoxicilina y ácido clavulánico no tuvo un efecto significativo en la prolongación del período de gestación, pero se asoció con un incremento de la incidencia de enterocolitis necrosante en los niños expuestos al tratamiento antibiótico en comparación con los no expuestos.
Aunque hay poca información, se considera que imipenem-cilastatina es un fármaco seguro y eficaz durante el embarazo.
Macrólidos y Lincosamidas
Las concentraciones plasmáticas de eritromicina en las mujeres embarazadas varían mucho en comparación con las de los varones y de las mujeres no embarazadas. La eritromicina cruza la placenta y las concentraciones plasmáticas fetales son alrededor del 5 al 20% de las concentraciones maternas.
En las mujeres embarazadas tratadas con eritromicina no se ha observado un aumento del riesgo de malformaciones congénitas. Sin embargo, no se recomienda el tratamiento con sales de estolato de eritromicina porque se ha observado que aumentan el riesgo de hepatotoxicidad en las mujeres embarazadas.
La claritromicina, la azitromicina y la roxitromicina cruzan la placenta y las concentraciones plasmáticas fetales son bajas (alrededor de un 6, 2,6 y 4,3%, respectivamente). A diferencia de eritromicina, los datos sobre el uso de estos macrólidos en humanos y sus efectos teratogénicos son muy limitados.
Se recomienda evitar el uso de telitromicina durante el embarazo porque se desconoce si telitromicina atraviesa la placenta, no hay experiencia de uso en mujeres embarazadas, y se han descrito casos de hepatotoxicidad grave en pacientes tratados con este antimicrobiano.
Las concentraciones plasmáticas de clindamicina en las mujeres embarazadas son similares a las de las mujeres no embarazadas. La clindamicina cruza la placenta y las concentraciones plasmáticas fetales son aproximadamente el 50% de las concentraciones plasmáticas maternas. En las mujeres embarazadas tratadas con clindamicina no se ha observado un aumento de defectos congénitos.
Quinolonas
Las quinolonas tienen una alta afinidad por el tejido óseo y el cartílago, y en los estudios de teratogenía en animales se han observado artropatias prácticamente en todas las especies estudiadas, y en algunos casos con dosis y concentraciones tisulares dentro del margen terapéutico potencial.
Se ha sugerido que las diferencias farmacocinéticas entre las distintas quinolonas podrían relacionarse con diferencias en el riesgo de producir artropatía, pero los datos disponibles no son concluyentes. Por este motivo, se desaconseja el uso de quinolonas en las mujeres embarazadas y en los niños.
No obstante, en algunas series de casos que han incluido un reducido número de mujeres embarazadas que durante el primer trimestre del embarazo fueron tratadas con quinolonas, no se han observado en los neonatos la condropatía descrita en animales u otras malformaciones osteomusculares.
Sulfonamidas y Trimetoprim
Debido a su efecto antifolato se han considerado antimicrobianos de potencial riesgo durante el embarazo. Las concentraciones plasmáticas de las sulfonamidas en las mujeres embarazadas son comparables a las de las mujeres no embarazadas. Las sulfonamidas atraviesan la placenta y las concentraciones plasmáticas fetales obtenidas son de un 70 a un 90% de las concentraciones plasmáticas maternas.
Aunque en animales tratados con sulfonamidas se han descrito efectos teratogénicos (sobre todo hendidura palatina), no se ha observado un efecto teratogénico en mujeres tratadas con sulfonamidas durante el primer trimestre del embarazo. Sin embargo, no se recomienda su uso durante el tercer trimestre del embarazo por el riesgo de hiperbilirrubinemia o kernicterus en el neonato.
El trimetoprim se administra a menudo en combinación con las sulfonamidas, cruza la placenta y alcanza concentraciones plasmáticas fetales y en líquido amniótico similares a las concentraciones plasmáticas maternas. Generalmente, no se recomienda su administración durante el primer trimestre del embarazo porque se ha señalado que puede aumentar el riesgo de malformaciones congénitas.
Se ha sugerido que la administración de ácido fólico durante el primer trimestre del embarazo podría reducir el riesgo de estas malformaciones congénitas asociadas al uso de trimetoprim, pero son necesarios más estudios para determinar la eficacia de este tratamiento.
Tetraciclinas
Se han descrito casos de hepatotoxicidad, algunos muy graves, en mujeres embarazadas tratadas con altas dosis de tetraciclinas administradas por vía intravenosa. Las tetraciclinas cruzan la placenta y se unen por quelación al calcio de las estructuras óseas y dentales del embrión y del feto en desarrollo.
Se han descrito malformaciones congénitas, sobre todo cuando se administran durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo y, por tanto, no se recomienda la administración de tetraciclinas durante el embarazo. Las tetracilinas provocan una coloración amarrillenta o marrón de los dientes e hipoplasia del esmalte dental, cuando se administran después de la semana 24 de gestación, e inhibición del crecimiento óseo y otras alteraciones esqueléticas, sobre todo en los niños prematuros.
Aminoglucósidos
La gentamicina ha sido el aminoglucósido más evaluado en el tratamiento de las mujeres embarazadas. Las concentraciones plasmáticas de los aminoglucósidos son menores en las mujeres embarazadas que en las mujeres no embarazadas debido a su mayor eliminación renal. Además, también se ha observado una gran variación de las concentraciones plasmáticas de los aminoglucósidos entre las mujeres embarazadas.
Los aminoglucósidos cruzan la placenta, pero las concentraciones plasmáticas fetales son menores que las concentraciones plasmáticas maternas. Se han descrito sorderas congénitas en los neonatos cuyas madres fueron tratadas con estreptomicina y kanamicina durante el embarazo, y aunque no se han descrito con otros aminoglucósidos, como gentamicina o amikacina, se considera que es un riesgo de todos los aminoglucósidos.
Otros problemas potenciales son el aumento de riesgo de nefrotoxicidad, sobre todo cuando se administran junto a cefalosporinas, y de bloqueo neuromuscular cuando se combinan con fármacos bloqueadores musculares o sulfato de magnesio.
Antituberculosos
La isoniacida, la rifampicina y el etambutol cruzan la placenta. No hay pruebas de efectos teratógenos del tratamiento con isoniazida, rifampicina y etambutol en mujeres embarazadas y, por tanto, estos antituberculosos se consideran los más seguros en el tratamiento de las mujeres embarazadas.
No se recomienda el uso de estreptomicina en el tratamiento de las mujeres embarazadas porque se han descrito sorderas (hasta un 15%) en los hijos de las mujeres tratadas. El potencial teratogénico de otros fármacos utilizados en el tratamiento de la tuberculosis, como pirazinamida, etionamida y cicloserina, no ha sido suficientemente evaluado y no se recomienda su uso en las mujeres embarazadas.
Otros Antibióticos
El cloramfenicol cruza la placenta y las concentraciones plasmáticas en el cordón umbilical son variables (del 30 al 106% de las concentraciones plasmáticas maternas). No se han descrito malformaciones congénitas asociadas al uso de cloramfenicol en mujeres embarazadas.
Sin embargo, el tratamiento con altas dosis de cloramfenicol durante el tercer trimestre del embarazo se ha relacionado con un efecto tóxico característico, un colapso cardiovascular denominado síndrome gris del recién nacido, que ocurre sobre todo en prematuros. Debido a este riesgo y a la disponibilidad de otros antibióticos en la mayoría de casos, algunos autores consideran contraindicado el uso de cloramfenicol durante el último trimestre del embarazo, el parto y el primer mes de vida.
En la actualidad los MSG disponibles en España incluyen un método utilizado por vía oral (desogestrel 75µg/día en toma continua), dos métodos por vía transdérmica (implantes que liberan etonogestrel o levonogestrel), un método inyectable (acetato de medroxiprogesterona depot trimestral) y un método intrauterino (dispositivo liberador de levonorgestrel).
Los MSG son poco utilizados en nuestro medio, según se desprende de los datos de la Encuesta DAPHNE de 2009. Uno de los efectos secundarios habituales de este tipo de anticoncepción es la alteración del patrón de sangrado menstrual, con la aparición, fundamentalmente, de sangrado irregular o imprevisible y sangrado infrecuente y amenorrea.
La importancia de este tipo de alteraciones del patrón de sangrado radica en que son responsables de un alto porcentaje de abandonos del método (40-70%). Con la finalidad de unificar los conceptos relacionados con el patrón de sangrado de los diferentes métodos anticonceptivos, la Organización Mundial de la Salud (OMS), propuso en el año 1997 la utilización de los periodos de referencia de 90 días en lugar del ciclo clásico de 28 días.
Si bien es cierto que no todos los MSG se comportan de la misma manera en cuanto al control del ciclo, no lo es menos que de los problemas asociados al patrón de sangrado menstrual, especialmente el sangrado frecuente y el sangrado prolongado constituyen la principal causa de preocupación para las usuarias, originando un importante número de abandonos.
Concretamente, en el caso del inyectable de acetato de medroxiprogesterona (AMP) y del implante de levonorgestrel casi una tercera parte de la mujeres que abandonan su uso argumentan cambios en el patrón de sangrado. Sucede, por tanto, que a pesar de disponer de una opción anticonceptiva altamente eficaz y efectiva, por cuanto que la mayoría de estos métodos no requieren del cumplimiento adecuado por parte de sus usuarias, muchas mujeres abandonarán este tipo de anticoncepción por motivos relacionados con el sangrado frecuente y prolongado.
El mecanismo y los factores que determinan la aparición de episodios de sangrado irregular en usuarias de MSG no están totalmente aclarados, habiéndose planteado diferentes causas etiológicas: aumento de la densidad microvascular, atrofia endometrial, disminución de la expresión de la tromboplastina y endotelina, aumento de la fragilidad vascular o la expresión anómala de las metaloproteinasas de la matriz extracelular (MMP).
Los MSG tienen diferentes efectos sobre el endometrio en función del gestágeno utilizado, la dosis y la vía de administración. Por ejemplo, en el caso del DIU-LNG existen altas concentraciones locales de levonorgestrel que conducen a una rápida decidualización y atrofia del endometrio, mientras que en el caso de los implantes subdérmicos los niveles locales de gestágeno son muy inferiores y, por ello, los efectos sobre la morfología endometrial son más variables.
En general, es común que en todos los casos de uso de MSG se encuentre un infiltrado leucocitario anormal del endometrio, con modificación, inducida por el gestágeno, de las colonias de macrófagos y leucocitos “killer”. No obstante, existe un consenso generalizado en implicar a las metaloproteinasas (MMP) en la etiología del sangrado irregular.
Las MMP son unas proteasas que degradan algunos componentes de la matriz extracelular facilitando la desintegración del tejido que sustentan. Las MMP pueden contribuir al sangrado irregular debido a que originan una pérdida de tejido endometrial y un incremento de la fragilidad vascular. Los cambios en la actividad de las MMP pueden contribuir en el origen del sangrado irregular en usuarias de MSG.
Algunas MMP, incluida la colagenasa1 (MMP1) y la gelatinasa B (MMP-9) se expresan en el endometrio únicamente en los días de la menstruación, induciendo la degradación del endometrio y la producción del sangrado menstrual. Por el contrario la gelatinasa A (MMP-2) se expresa a lo largo de todo el ciclo aunque su producción se incrementa durante la menstruación.
Existen, también, inhibidores de las MMP, los “tissue inhibitors” (TIMP) que bloquean la actividad de las MMP y dificultan la degradación endometrial inducida por las mismas. Se ha podido demostrar que la expresión de las MMP y los TIMP está influida por los niveles de progesterona a nivel endometrial, por lo que las estrategias terapéuticas del sangrado irregular en mujeres usuarias de MSG han ido encaminados a la utilización de sustancias que puedan interferir en la acción de estas sustancias.
En un estudio realizado en usuarias del DIU-LNG, en el que se determinó la expresión de las MMP, los resultados demostraron que durante el tiempo de uso de este tipo de método anticonceptivo se produce una modificación significativa, respecto a los niveles basales, de la expresión de las mismas, modificación que es más acusada en los primeros meses de uso y menos a largo plazo (Tabla 2).
La importancia de disponer de un tratamiento efectivo del sangrado irregular habitual durante el uso de MSG radica en la posibilidad de reducir las tasas de abandono de este tipo de anticoncepción asociadas a este efecto secundario. Conocida la etiología del sangrado irregular y descartado el origen orgánico del sangrado, la medida que puede resultar más efectiva es la información adecuada.
Hasta la fecha se han probado varios y diferentes tratamientos del sangrado irregular en mujeres usuarias de MSG. La principal limitación de los tratamientos experimentados (Noretisterona, anticonceptivos hormonales combinados, estrógenos o antiinflamatorios no esteroideos) es que aunque la mayoría son capaces de reducir la duración de los episodios de sangrado no se obtienen buenos resultados a largo plazo, de forma que su efectividad parece limitarse al tiempo de tratamiento.
Sin embargo, en un estudio comparativo frente a placebo, una sustancia con actividad anti progestacional, la mifepristona, demostró su capacidad para disminuir el número de episodios de sangrado. La mifepristona es un antagonista puro del receptor de la progesterona y está englobada en el grupo farmacológico denominado “otras hormonas sexuales y moduladores del sistema genital/antiprogestágenos”.
La mifepristona fue el primer fármaco autorizado para la inducción del aborto farmacológico y su eficacia se basa en su capacidad de bloquear los receptores de progesterona a nivel endometrial haciendo inviable el desarrollo del embrión anidado.
La doxiclina, por su parte, es un antibiótico del grupo de las tetraciclinas que actúa previniendo el crecimiento y propagación de las bacterias Gram (+) y Gram (-) y se usa en el tratamiento de neumonía y otras infecciones como la enfermedad de Lyme, el acné, la enfermedad periodontal y la malaria.
El mecanismo de acción de la doxiciclina incluye la inhibición de la síntesis de proteínas y el bloqueo de la unión del ácido ribonucleico (RNA) de transferencia al complejo ribosómico del RNA mensajero lo que, además, le permite tener una acción antiinflamatoria mediada por la inhibición que produce sobre la quimiotaxis de los neutrófilos polinucleares.
En un estudio piloto realizado en el año 2006, se compararon tres pautas diferentes de tratamiento (mifepristona, mifepristona + etinilestradiol (EE) y doxiciclina) frente a placebo en 150 mujeres portadoras de un implante subdérmico de etonogestrel que presentaban sangrado prolongado o frecuente.
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El objetivo principal de este estudio piloto fue el de cuantificar el tiempo necesario para el cese del sangrado, una vez iniciado el tratamiento. Tanto la mifepristona + EE como la doxiciclina fueron significativamente más efectivas en el cese del sangrado que la mifepristona sola o el placebo (media de días necesarios para el cese del sangrado: 4.3, 4.8, 5.9 y 7.5 respectivamente).
En el año 2009 se publicaron los resultados de un ensayo clínico comparativo entre el uso de doxiciclina a dosis de 20 mg/12 horas durante 6 ciclos tras la inserción de un implante de levonorgestrel frente a placebo en la misma posología. Los resultados del estudio demostraron que el levonorgestrel incrementa los niveles séricos de MMP-9 y TIMP-1, mientras que la doxicilina los disminuye.
Teniendo en cuenta los hallazgos de su estudio piloto preliminar, el mismo grupo australiano planteó un nuevo ensayo clínico comparativo en el que se incluyeron cinco brazos de tratamiento y un periodo de seguimiento mayor. De los cinco tratamientos analizados (mifepristona + EE; doxiciclina; mifepristona + doxiciclina; doxiciclina + EE; placebo) las pautas más efectivas para conseguir el cese del sangrado fueron las que incluyeron la mifepristona combinada, bien con EE, bien con doxiciclina. En la Tabla 3 se presentan los resultados.
El hallazgo más relevante de este estudio fue el de demostrar que dosis bajas de mifepristona (25 mg) combinadas con dosis también bajas de EE (20 µg) utilizadas durante 5 días eran capaces de parar el episodio de sangrado en un periodo de tiempo más corto que otras alternativas terapéuticas.
Es evidente que en nuestro medio, en el que la mifepristona es utilizada, únicamente, para la inducción del aborto farmacológico y bajo condiciones de uso bastante restrictivas, este tipo de tratamientos, basados en el uso de esta anti progesterona, no son posibles en el momento actual. Por ello, y teniendo en cuenta los también buenos resultados obtenidos con la doxiciclina sola o combinada con EE, proponemos utilizar este tipo de tratamiento.
La pauta de uso de la doxiciclina utilizada en este estudio fue de 100 mg/12 horas durante 5 días. Además, una de las posibles preocupaciones que podría asociarse al uso de una sustancia que bloquea los receptores de la progesterona durante la utilización de un método anticonceptivo de sólo gestágenos, sería la del riesgo de disminución de la eficacia anticonceptiva por interferencia en el mecanismo de acción anticonceptiva.
Ante las ausencia de ensayos clínicos de muestra amplia y seguimiento prolongado que permitan extraer conclusiones más determinantes sobre las mejores estrategias para el tratamiento del sangrado irregular que se puede producir con el uso de MSG, existe evidencia que puede apoyar el uso, en nuestro medio en el que no disponemos de la mifepristona para estas indicaciones, de la doxiciclina a dosis de 100 mg cada 12 horas, durante 5 días.
Con este tipo de tratamiento es de esperar que las usuarias de MSG que consultan por sangrado prolongado dejen de sangrar 6 días después de haber iniciado el tratamiento, lo que nos ofrece la posibilidad de ampliar el número de usuarias de este tipo de métodos y disminuir el porcentaje de abandonos.
En nuestra experiencia, constituida por más de 500 mujeres portadoras de un implante de este tipo, este tipo de pauta resulta efectiva para controlar el sangrado prolongado, pero no consigue la resolución total del problema, por lo que pasados unos meses es frecuente que las pacientes vuelvan a consultar por la misma causa.
| Tratamiento | Dosis | Duración | Efectividad |
|---|---|---|---|
| Mifepristona + EE | 25mg + 20µg | 5 días | Alta |
| Doxiciclina | 100 mg/12 horas | 5 días | Buena |