La disomía uniparental (UPD) es un fenómeno genético en el cual un individuo hereda dos copias de un cromosoma de un solo progenitor, en lugar de heredar una copia de cada progenitor. En el contexto de la región cromosómica 15q11-q13, la disomía uniparental paterna (UPD(15)pat) juega un papel crucial en la etiología de ciertos síndromes genéticos, como el síndrome de Angelman (SA) y el síndrome de Prader-Willi (SPW). Estudiamos de forma conjunta el SPW y el SA, al compartir la misma región cromosómica 15q11q13.
El conocimiento de la causa genética del SPW y SA es imprescindible para poder orientar el pronóstico y el riesgo de recurrencia según el mecanismo molecular, y así poder ofrecer un asesoramiento genético.
Síndrome de Angelman
Síndrome de Angelman (SA)
La Enfermedad de Angelman, también conocida como síndrome de Angelman, es un trastorno neurogenético complejo que, aunque poco común, tiene un profundo impacto en la vida de los individuos afectados y sus familias. El síndrome de Angelman se caracteriza por una serie de desafíos neurológicos y de desarrollo que se manifiestan desde la primera infancia. Esta guía busca ofrecer una visión completa y accesible del síndrome de Angelman.
En el corazón del síndrome de Angelman se encuentra el gen UBE3A. Este gen es responsable de producir la proteína ubiquitina ligasa E3A, una enzima vital para el funcionamiento normal de las neuronas. La condición surge cuando la copia materna del gen UBE3A, ubicada en el cromosoma 15, no es funcional o está ausente. Esto se debe a un fenómeno biológico fascinante y complejo conocido como impronta genómica, que dicta que solo la copia del gen heredada de la madre se activa en ciertas áreas del cerebro.
Impronta Genómica: Solo la copia materna del gen UBE3A está activa en el cerebro.
Causas Genéticas del SA
Un cambio genético que afecta a la copia materna del gen UBE3A es la causa subyacente del síndrome. Existen varios mecanismos que pueden provocar esta disfunción.
- Deleción: El más común es una deleción, es decir, la pérdida de una porción del cromosoma 15 que contiene el gen. La causa más frecuente es la deleción materna (70-75%).
- Disomía Uniparental Paterna (UPD): Además de la deleción, la disomía uniparental paterna (UPD) es otra causa significativa. En este escenario, el individuo recibe dos copias del cromosoma 15 del padre y ninguna de la madre. Representa un 3-7% de los casos de SA. Como ambas copias paternas tienen el gen UBE3A silenciado en el cerebro, el resultado es el mismo: la ausencia de la proteína funcional. Mayoritariamente son isodisomías, el origen de las cuales probablemente es debido a una no disyunción materna que resulta en una duplicación post-zigótica del cromosoma 15 paterno(24).
- Mutaciones en el gen UBE3A: Mutaciones en el gen UBE3A: es la segunda causa más frecuente de SA (10%) y pueden ser de novo o familiares. La mutación en la copia materna del gen UBE3A (10%), segunda causa por frecuencia.
- Defecto de la impronta de la región 15q11.2-q13: Defecto de la impronta de la región 15q11.2-q13: es el mecanismo menos frecuente, representa un 2-4% de los casos de SA.
El síndrome de Angelman es, por tanto, un trastorno neurogenético con una causa molecular clara: la falta de la proteína UBE3A funcional en el cerebro.
Consecuencias Clínicas del SA
La ausencia de la proteína UBE3A funcional tiene consecuencias directas y generalizadas en el sistema nervioso central. La disfunción neurológica se manifiesta en un perfil conductual distintivo. Las personas con síndrome de Angelman suelen mostrar una apariencia feliz, con sonrisas y risas frecuentes y una personalidad excitable. La falta de UBE3A conduce a una hiperexcitabilidad neuronal, lo que explica la alta incidencia de crisis epilépticas. Físicamente, pueden presentar microcefalia (cabeza más pequeña de lo normal), una mandíbula prominente y una boca ancha. Además, son comunes los trastornos del sueño, el estrabismo (ojos desviados) y la escoliosis.
Todos los individuos con síndrome de Angelman presentan un retraso global del desarrollo. Con el tiempo, esto se traduce en una discapacidad intelectual que generalmente se clasifica como grave. La afectación del lenguaje es una de las características más consistentes y desafiantes. La mayoría de los individuos no desarrollan el habla o utilizan solo unas pocas palabras. Sin embargo, su lenguaje receptivo -la capacidad de entender lo que se les dice- suele ser significativamente mayor que su capacidad expresiva.
- Problemas para hablar o directamente no pueden hacerlo.
- Problemas de movilidad: dificultad para caminar, moverse o mantener el equilibrio.
- Padecen convulsiones, es decir, crisis epiléptica, normalmente a partir de los 2 o 3 años de edad.
- Personalidad alegre y entusiasta: algunos tienen hiperactividad ya que pasan de una actividad a otra y tienen poca atención. Son fácilmente excitables.
- Trastornos del sueño: tienen patrones del sueño fuera de la común y pueden necesitar menos horas de dormir.
Diagnóstico y Manejo del SA
El diagnóstico del síndrome de Angelman se realiza mediante una combinación de la evaluación clínica y la confirmación con pruebas genéticas. Tras la sospecha clínica, el diagnóstico se confirma con pruebas genéticas. Estas pruebas pueden detectar la deleción en la región 15q11-q13, la disomía uniparental, defectos de impronta o mutaciones en el gen UBE3A. La evaluación continua por un equipo de atención médica multidisciplinar es fundamental.
Niño con Sindrome de Angelman
Dado que no existe una cura, el tratamiento se basa en un enfoque multidisciplinario e individualizado para manejar los síntomas y apoyar el desarrollo. La fisioterapia es fundamental para mejorar los problemas de equilibrio, la fuerza y la coordinación. La terapia conductual puede ayudar a manejar comportamientos desafiantes como la hiperactividad y los problemas de atención, utilizando estrategias de refuerzo positivo.
Síndrome de Prader-Willi (SPW)
En cambio, cuando hay deleciones paternas, aparece el síndrome de Prader-Willi. Esto síndrome es congénito y provoca problemas físicos, mentales y conductuales. Los niños que nacen con este síndrome, a partir de los dos años de edad, tienen sensación de hambre constantemente, un trastorno que se llama hiperfagia.
Las manifestaciones clínicas en el SPW, se deben a la falta de la información genética contenida en la región 15q11q13 que deriva del padre. La ausencia de expresión de genes en el alelo paterno causa el SPW.
La prevalencia del SPW se sitúa entre 1:10.000-1:30.000 recién nacidos, la mayoría de los casos de presentación esporádica(4). Los bebes con SPW nacen más pequeños, 15-20% menos que sus hermanos(8). La hipotonía prenatal disminuye los movimientos fetales, aumenta los partos por cesárea por presentación podálica y falta del trabajo fetal. El llanto es débil y presentan letargia. Las características faciales incluyen: estrechez bifrontal, ojos almendrados, labio superior fino, comisuras bucales hacia abajo, manos y pies pequeños, borde ulnar recto. En la primera infancia, hay un retraso del desarrollo motor y del lenguaje.
La obesidad sigue siendo la mayor causa de morbilidad y mortalidad en el SPW, la obesidad se produce por la combinación de: hiperfagia, falta de sensación de saciedad, metabolismo bajo y baja actividad física(4).
Se han descrito diferentes mecanismos moleculares que afectan a la región 15q11.2-q13 y que dan lugar a SPW y SA.
Infografía del Síndrome de Prader-Willi
Mecanismos Moleculares en SPW
- Deleción de la región 15q11.2-q13: es la causa más frecuente, la deleción del alelo paterno representa el 75-80% de los casos de SPW.
- Disomía Uniparental (UPD) del cromosoma 15: es la segunda causa más frecuente en el SPW (20-25%). En el SPW, mayoritariamente se produce por una no disyunción meiótica materna, que da lugar a un ovocito disómico para el cromosoma 15 y después de la fertilización tendría lugar una pérdida mitótica del cromosoma paterno, ya que la trisomía del cromosoma 15 es letal.
- Defecto de la impronta de la región 15q11.2-q13: es el mecanismo menos frecuente, representa un 1-3% de los casos de SPW.
Diagnóstico Molecular y Pruebas Genéticas
Frente a una sospecha clínica de SPW y SA, y teniendo en cuenta la frecuencia de las alteraciones moleculares, se recomienda iniciar el estudio analizando la metilación del centro de impronta (IC) de la región cromosómica 15q11.2-q13.
MS-MLPA (Methylation Specific-Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification, MRC Holland): Esta metodología permite detectar cambios en el número de copias (CNVs) y la metilación del ADN en la región 15q11.2-q13.
Estudio de microsatélites del cromosoma 15: En los casos en los que haya un patrón de metilación de SPW o SA, pero no haya deleción en la región 15q11.2-q13, se requiere el análisis de microsatélites de esta región para distinguir si se trata de una disomía uniparental o un defecto de la impronta esporádico.
Secuenciación del gen UBE3A: En el caso de que no se haya encontrado una mutación en el gen UBE3A que permita confirmar el diagnóstico, se recomienda realizar MLPA del gen UBE3A (P336-B1, MRC Holland). Esta técnica permite identificar deleciones parciales de exones o deleciones totales del gen UBE3A.
Tabla Resumen de Causas Genéticas y Frecuencias
| Síndrome | Causa Genética | Frecuencia |
|---|---|---|
| Síndrome de Angelman (SA) | Deleción materna 15q11-q13 | 70-75% |
| Síndrome de Angelman (SA) | Mutación en UBE3A | 10% |
| Síndrome de Angelman (SA) | Disomía Uniparental Paterna (UPD) | 3-7% |
| Síndrome de Prader-Willi (SPW) | Deleción paterna 15q11-q13 | 70-80% |
| Síndrome de Prader-Willi (SPW) | Disomía Uniparental Materna (UPD) | 20-25% |
Consideraciones Finales
La disomía uniparental paterna es un mecanismo genético importante en la etiología del síndrome de Angelman. Comprender las causas genéticas y las consecuencias clínicas de la UPD(15)pat es fundamental para el diagnóstico preciso, el asesoramiento genético y el manejo clínico de los individuos afectados. La investigación continua en esta área promete mejorar las terapias y la calidad de vida de las personas con síndromes relacionados con la impronta genómica.