La diabetes y sordera hereditarias maternas (MIDD) es un subtipo de enfermedad mitocondrial que está asociada con mutaciones específicas en el ADN mitocondrial. Representa aproximadamente el 1% de los casos de diabetes y es más común en individuos de ascendencia asiática.
Si piensas en tus clases de Ciencias Naturales de la ESO tal vez recuerdes que “la mitocondria es la fuente de energía de la célula”. Pues bien, si hiciésemos un zoom enorme en una imagen de una mitocondria, llegaríamos a ver, nadando entre las crestas de sus dos membranas, una serie de moléculas en forma de aros retorcidos.
En efecto, las mitocondrias tienen su propio genoma, ajeno a los cromosomas del núcleo celular. No solo eso, sino que también tienen su propio ARN y sus propios ribosomas y además se dividen por fisión binaria, independientemente de la célula que las contiene. Las mitocondrias transmiten información genética a sus hijas, y cada una contiene varias copias de su genoma dentro de sus membranas.
Hace 2.000 millones de años, antes de que la mitocondria fuese un orgánulo de la célula, era una bacteria libre que nadaba por el océano. Era una bacteria aeróbica, es decir, capaz de vivir en presencia del tóxico oxígeno e incluso de usarlo para obtener energía. En un momento dado, esa bacteria fue engullida por otra célula, una célula nucleada y anaerobia. Sin embargo, en lugar de ser una digerida por la otra, la bacteria y la célula establecieron una relación de simbiosis. Esto es lo que se conoce como teoría endosimbiótica o de endosimbiosis seriada, y fue presentada por Lynn Margulis en 1967.
La teoría endosimbiótica explica por qué mitocondrias y cloroplastos tienen ADN: era el genoma original de la bacteria. Hay muchos hechos que apoyan esta teoría. Las mitocondrias son muy similares a bacterias actuales: tienen un tamaño parecido, contienen ADN circular bicatenario cerrado, tienen ribosomas 70S (a diferencia de los 80S de las células eucariotas que las rodean) y se dividen por fisión binaria. Además tiene doble membrana, lo cual es un signo de que la mitocondria ha sido fagocitada (pues la membrana exterior se parece a la de las eucariotas y la interior a la de las bacterias).
El ADN mitocondrial es una molécula bicatenaria y circular. En los humanos tiene un tamaño de aproximadamente 16.569 pares de bases. Tiene un pequeño número de genes: 37 genes que codifican elementos relacionados con la cadena de producción de energía, frente a los 20.000-25.000 genes totales que se encuentran en el genoma celular.
El ADN mitocondrial, como el resto de material genético, se transmite a las células hijas. Para empezar tenemos que tener en cuenta que cada célula tiene un número variable de mitocondrias, y cada mitocondria un número variable de copias de su genoma. Este ADN está en replicación constante, y las mitocondrias se dividen independientemente del ciclo y del tipo celular. Además, cuando la célula eucariota va a dividirse las mitocondrias están repartidas aleatoriamente por el citoplasma, haciendo que las dos células hijas hereden cantidades distintas de mitocondrias.
Otro factor importante es que las mitocondrias se heredan de la madre. Cuando el óvulo y el espermatozoide se juntan en la fecundación, las defensas del primero destruyen las pocas mitocondrias del segundo.
Hay varios factores que hacen que el genoma mitocondrial mute con mayor frecuencia. Para empezar, está en replicación constante, así que solo por números ya hay una mayor probabilidad de que haya un error en la replicación. Al mismo tiempo, al ser la mitocondria el orgánulo respiratorio, su ADN está en contacto constante con compuestos de oxígeno muy tóxicos que pueden alterar su estructura (las llamadas “especies reactivas de oxígeno” o ROS).
Hay descritas unas 150 mutaciones del genoma mitocondrial que acaban en enfermedad. Como este genoma solo codifica para 13 proteínas implicadas en la producción de energía (ya que la bacteria endocitada cedió gran parte de su ADN al núcleo celular), estas enfermedades tendrán que ver con esa función. Los tejidos afectados suelen ser los que más energía utilizan: músculos, cerebro, corazón, hígado y riñones.
Estructura de la mitocondria. Fuente: Wikipedia
Causas de la MIDD
Las enfermedades mitocondriales comprenden un grupo de trastornos producidos por un fallo en el sistema de fosforilación oxidativa, la ruta final del metabolismo energético mitocondrial, con la consiguiente deficiencia en la biosíntesis de ATP (trifosfato de adenosina) ya que parte de los polipéptidos que componen este sistema están codificados en el DNA mitocondrial (mtDNA por sus siglas en inglés) (1). La presencia de diabetes de herencia materna y sordera neurosensorial, a los que suele sumarse una distrofia macular en patrón, constituyen el síndrome MIDD, producido generalmente por una mutación del mtDNA en la posición A3243 y que es responsable de un 0,5% a 2,8% de los diabéticos (2,3).
La presencia de diabetes mellitus de herencia materna y sordera (MIDD) constituye un nuevo subtipo de diabetes asociado a la mutación A3243G del mtDNA que impide la entrada de leucina en la mitocondria (1). Esta mutación puntual es también una de las mutaciones asociadas al síndrome de encefalomiopatia mitocondrial con acidosis láctica y episodios de accidentes cerebrovasculares (MELAS), de la que el MIDD podría ser una forma de expresión parcial (1).
El mtDNA se transmite de forma casi exclusivamente materna: la madre transmite su genoma mitocondrial a toda su progenie debido al elevado número de mitocondrias que existen en el óvulo y a que las pocas que puede aportar el espermatozoide se eliminan por un proceso activo. La división celular puede originar líneas celulares con mitocondrias normales y otras mutadas, a la mezcla de ambas se llama heteroplasmia. Cuando el DNA mutado sobrepasa un umbral determinado se manifiesta la enfermedad al quedar la producción de ATP por debajo de un mínimo necesario (1).
Sí, MIDD se hereda de la madre a los hijos/as a través del ADN mitocondrial.
Síntomas de la MIDD
Los signos y síntomas de MIDD suelen aparecer en personas de entre 30 y 40 años, aunque también puede desarrollarse durante la infancia o la edad adulta tardía.
- Diabetes: La diabetes en MIDD es causada por una falta de insulina.
- Pérdida de audición: La pérdida de audición es progresiva y generalmente precede al diagnóstico de diabetes.
Algunas personas con MIDD también pueden experimentar otros síntomas como calambres o debilidad muscular, problemas cardíacos, enfermedad renal, estreñimiento, estatura baja y riesgo potencial de pérdida de visión debido a la distrofia retiniana macular.
Clínicamente la diabetes aparece en adultos jóvenes (sobre los 40 años) y suele ser leve con tendencia evolutiva hacia la insulinopenia; los pacientes típicamente no son obesos y en un 80% hay antecedentes familiares de primer grado (2). La sordera, de tipo neurosensorial, aparece en un 98% y un 25% precisan ayudas auditivas. También puede asociar miocardiopatía, trastornos de la conducción cardiaca y síntomas neuro-psiquiátricos (2). Algunos pacientes presentan dolores musculares en extremidades inferiores con la deambulación prolongada, en estos casos la biopsia muscular muestra la presencia de fibras rojas rasgadas típica de las miopatías mitocondriales (2). La alteración oftalmológica más frecuente es la presencia de una distrofia macular en patrón (en torno al 80%), la mayoría de las veces asintomática. La visión suele estar conservada en un alto porcentaje de pacientes aunque pueden referir ceguera nocturna, fotofobia y déficit visual (2-4). Esta distrofia macular en el grado I presenta lesiones pigmentadas pequeñas localizadas en mácula, en el grado II se extienden alrededor de mácula y papila, y en el grado III, en estadios más avanzados, se observan parches de atrofia retiniana (2).
Ya es conocido desde hace tiempo, y en alguna ocasión hemos hablado sobre ello, que las personas que padecen diabetes tienen mayor pérdida auditiva que los que no la padecen. Se atribuye, sobre todo, a la afectación de los vasos sanguíneos y de los nervios periféricos que produce la diabetes. Se trata de una pérdida auditiva perceptiva o neurosensorial, es decir, por afectación del oído interno o de la vía auditiva. El tratamiento, además del control de la diabetes, se basa en la utilización de prótesis auditivas.
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Diagnóstico
Sí, se pueden realizar pruebas genéticas para identificar las mutaciones asociadas con MIDD en el ADN mitocondrial.
Tratamiento
Actualmente, no existe una cura para MIDD, pero las intervenciones médicas y los tratamientos pueden ayudar a abordar los síntomas y mejorar la calidad de vida de las personas afectadas. Actualmente no existe una forma de prevenir o curar MIDD, pero los tratamientos y cuidados médicos pueden ayudar a controlar los síntomas y mejorar la calidad de vida de las personas afectadas.
Recientemente se ha descrito una menor prevalencia de retinopatía diabética y de hipertensión arterial en los diabéticos tipo MIDD frente a los diabéticos clásicos, que por el contrario presentan mayores tasas de nefropatía (5). Son las alteraciones maculares características, visibles sobre todo en el angiograma de pacientes diabéticos, las que nos deben alertar sobre la existencia de un MIDD.
Las pruebas electrofisiológicas muestran disminución en la amplitud del pERG, que mide sobre todo la respuesta retiniana central, y alteraciones del EOG en la mitad de los casos (4). La coexistencia de un fERG decrementado en nuestro paciente, un registro difuso de la respuesta retiniana, estaría en relación a la fotocoagulación panretinal.
Relación entre diabetes y pérdida de audición. Fuente: diabetesdaily.com
Asociaciones de apoyo
La Asociación de Enfermos de Patología Mitocondrial es una entidad sin ánimo de lucro, declarada de utilidad pública en 2016. Se fundó en Sevilla en el año 1999 como iniciativa de dos padres de afectados y de tres afectados, para mejorar la calidad de vida de los enfermos en toda España y apoyar la investigación médica.
| Característica | Descripción |
|---|---|
| Herencia | Materna (ADN mitocondrial) |
| Prevalencia | Aproximadamente 1% de los casos de diabetes |
| Edad de inicio | 30-40 años, pero puede variar |
| Síntomas principales | Diabetes, sordera neurosensorial |
| Otros síntomas | Calambres musculares, problemas cardíacos, distrofia macular |
| Tratamiento | Manejo de síntomas, no hay cura |