El tabaco es considerado actualmente el problema de salud pública más importante en las sociedades avanzadas, y necesita urgentemente una implicación de los profesionales de Atención Primaria para su control y tratamiento. El consumo de cigarrillos y otras formas de uso del tabaco son la causa de más del 20% de la mortalidad anual.
La nicotina, alcaloide que genera la dependencia del consumo de tabaco, resulta la sustancia clave cuyo estudio nos permite comprender cómo se genera esta dependencia y a la vez cómo superarla con los tratamientos sustitutivos. Ahora sabemos que este aparentemente irracional comportamiento está fuertemente relacionado con la farmacología de la nicotina, con sus efectos sobre el cerebro, y que los cigarrillos son extraordinariamente eficaces para optimizar los efectos adictivos de la nicotina.
El tabaquismo crónico es una conducta compleja, determinada por múltiples causas que tiene, al menos, tres componentes adictivos importantes: el hábito, la búsqueda de placer y la automedicación.
Cuando se compromete algo más que el organismo en una conducta, lo más probable es que el organismo tienda a repetirla, ya que ésta se hace más automática, y se convierte en una parte integral de la rutina cotidiana: aparece el hábito. De ahí que muchos fumadores enciendan cigarrillos en asociación a tareas habituales de la vida diaria. El hecho de fumar se convierte así en parte intrínseca del procesamiento de la información comprometida en las actividades cotidianas: hablar por teléfono, entrar en el coche y un largo etcétera de actividades y tareas de todos los días.
El hábito, a su vez, impide el abandono del tabaco, dado que el fumador crónico precisaría de un nuevo aprendizaje de sus tareas cotidianas que no incluyese el ritual del tabaquista.
El placer, lo que al fin y al cabo busca y experimenta toda persona que se inicia en el tabaquismo y permite superar las sensaciones desagradables del inicio, es algo subjetivamente positivo que se repite para el fumador una vez tras otra, de modo que se habitúa rápidamente a «manejar» los complejos efectos del tabaco (euforia, relajación, aumento de la concentración, etc.) mediante modificaciones de los patrones de profundidad de la inhalación, cantidad de cigarrillos consumidos y lapso de retención en el pulmón.
En cuanto a la automedicación, parece claro que los pacientes fuman para reducir los sentimientos y síntomas desagradables que le provienen tanto de la abstinencia como del estrés; esto es, en sí mismo, una manera de automedicarse; de hecho, cada vez existen más pruebas de que el tabaco alivia el estado de ánimo desagradable producido por factores estresantes.
Esto último justificaría, al menos de forma parcial, la alta prevalencia del tabaquismo entre pacientes diagnosticados de depresión mayor, esquizofrenia o dependencia a otras drogas.
En torno a esta cuestión del tabaquismo como forma de automedicación es preciso aclarar algunos conceptos: a) tanto el inicio del hábito, como la dependencia a la nicotina, y la cesación se asocian con algunas entidades psiquiátricas, generalmente leves, y b) en la actualidad, y a pesar de varias hipótesis biológicas y psiquiátricas, no podemos definir si el fumar causa problemas psicológicos o viceversa, o incluso si un tercer factor es el causante de ambos procesos.
En la hoja de tabaco, proveniente de la planta Nicotiana tabacum, podemos distinguir dos componentes básicos: el agua y la materia seca. En el tabaco seco, el agua sólo representa el 18%. Dentro de la materia seca encontramos compuestos no nitrogenados y nitrogenados. Entre los últimos están las proteínas, aminoácidos, amoníaco y los alcaloides. El alcaloide más importante y característico del tabaco es la nicotina.
La nicotina es el principal ingrediente psicoactivo que buscan los consumidores de tabaco. La eliminación de la nicotina de los diversos preparados del tabaco evita su consumo regular. Por ello, los cigarrillos y las demás formas de consumirlo pueden ser consideradas como un instrumento para administrarse nicotina.
Cuando un fumador da una calada a un cigarrillo entra aire en el cono de ignición, lo que resulta en una combustión aproximadamente a unos 900° C. La nicotina, al ser soluble en agua, se vaporiza y se transfiere rápidamente del tabaco al humo del cigarrillo.
Farmacocinética y mecanismo de acción
El metabolismo de la nicotina y sus variantes individuales son factores fundamentales en la capacidad adictiva de esta sustancia psicoactiva. Estas variaciones individuales representan un papel importante en el número de cigarrillos consumidos, así como en la transición entre el estado de inicio del consumo y el de fumador crónico.
Un metabolismo nicotínico más lento conlleva exposiciones más largas a la nicotina y puede conducir a consumos de pocos cigarrillos al día, lo que se correlaciona con una mayor incidencia de efectos aversivos frente al consumo.
De igual forma, una metabolización lenta de la nicotina, especialmente en recién iniciados, puede potencialmente reducir la probabilidad de transformación en consumidores habituales. Por el contrario, los metabolizadores rápidos necesitan consumir más cigarrillos al día para mantener los niveles de nicotina en sangre y desarrollan con mayor facilidad el hábito tabáquico.
El metabolismo de la nicotina es complejo. La nicotina es uno de los pocos alcaloides naturales liposolubles que es líquido. Su estructura responde a la formula empírica C10H14N2, y cuya fórmula desarrollada posee dos núcleos heterocíclicos mononitrogenados: un anillo piridínico y otro pirrolidínico.
Se fija selectivamente a los receptores colinérgicos nicotínicos, presentando una acción activadora al principio y bloqueadora posteriormente. El equilibrio entre sus formas ionizadas y no ionizadas dependen del pH del medio.
Cuando éste es ácido la nicotina tiende a estar ionizada y consecuentemente presenta una notable dificultad para atravesar las membranas biológicas. Por el contrario, cuando el medio es básico, la nicotina tiende a estar en su forma no ionizada, por lo que dada su liposolubilidad atraviesa con facilidad las membranas biológicas.
Fig. 1. Fórmula desarrollada de la nicotina.
Absorción y paso de membranas
En los cigarros puros y en el tabaco de pipa, que son de carácter alcalino, la nicotina se absorbe más por la cavidad orofaríngea sin necesidad de que el humo sea tragado. En cambio, el humo de los cigarrillos, que es más ácido, tiene que ser inhalado, absorbiéndose la nicotina, sobre todo en el pulmón, por su pH más alcalino.
Esto tiene dos consecuencias. En primer lugar, una acción irritante local en las mucosas orofaríngeas con una menor toxicidad general. En segundo lugar, una absorción pulmonar muy rápida y un paso también muy rápido al torrente circulatorio. De ahí a la circulación cerebral más rápidamente que incluso por vía intravenosa: en unos ocho a diez segundos frente a unos doce a quince segundos.
Durante bastante tiempo se pensó que estos picos de nicotinemia eran mucho menores de los que hoy conocemos dado que las mediciones se realizaban en sangre venosa y no en sangre arterial. Por un principio general de farmacocinética, a igualdad de dosis, cuanto más rápida es la absorción de una sustancia, mayores son los niveles plasmáticos que se alcanzan y también más rápida es la caída de estos niveles.
Por ello con los cigarrillos se alcanzan unos picos de nicotinemia mayores y más breves que los que se alcanzan con los cigarros puros y las pipas. La capacidad adictiva de una sustancia depende directamente de lo rápido que se produzcan sus acciones centrales y de lo intensa que éstas sean. Por esto, la inhalación es un modo particularmente adictivo de administración de una sustancia.
Los preparados orales y para mascar presentan una menor potencia adictiva. Esto se debe en gran parte a que sufren un importante fenómeno de primer paso hepático, que hace que menores concentraciones de nicotina lleguen a la circulación sistémica. Así, parece claro que el mayor determinante del poder adictivo de la nicotina es la forma de consumo, lo que tiene importantes implicaciones terapéuticas.
En general, las terapias de sustitución con nicotina (parches, chicles, etc.) producen niveles sanguíneos más bajos y con ascensos más lentos. Los determinantes farmacocinéticos y farmacodinámicos de la adicción a la nicotina no han pasado inadvertidos para la industria tabaquera, que manipula químicamente las labores para conseguir mayor capacidad adictiva de sus productos, por ejemplo, alterando el pH de las mismas.
Una vez en el organismo, la nicotina se distribuye rápidamente a la sangre y a los tejidos, ya que a pH sanguíneo cruza las membranas celulares fácilmente. Por su alta liposolubilidad cruza la barrera hematoencefálica.
El receptor nicotínico
A nivel celular, la nicotina produce excitación neuronal por producir la apertura de un determinado tipo de canales iónicos denominados receptores colinérgicos nicotínicos, a los que se fija selectivamente. Éstos están formados por cinco proteínas que se combinan para formar un canal que en determinadas circunstancias permite el paso de cationes a través de él. Este flujo iónico incrementa la excitabilidad de las neuronas y resulta en un aumento de la liberación de neurotransmisores.
Las subunidades que componen el receptor nicotínico son similares en secuencia y estructura. Se combinan siempre como una rueda de vagones para formar el poro iónico que se abre por la unión de la nicotina o de la acetilcolina. Los receptores nicotínicos se localizan en la médula adrenal, ganglios de nervios autónomos, en múltiples estructuras cerebrales (corteza, tálamo, amígdala, núcleos del tronco y núcleos de la base), así como en el músculo.
Fig. 2. El receptor nicotínico.
A pesar de la semejanza que mantienen las subunidades del receptor nicotínico se han descrito múltiples variantes. Está aún por dilucidar si la especial distribución de estas variantes está involucrada en la producción de los efectos de recompensa propios de las sustancias adictivas.
Dada la amplia diversidad de receptores sensibles a la nicotina sería de gran interés conocer cuáles son los que median los efectos responsables del consumo de tabaco. En este aspecto han sido de gran ayuda los estudios realizados sobre animales transgénicos.
Este tipo de animales, denominados knockout (fuera de combate), generados por ingeniería genética, carecen de alguna de las subunidades del receptor, lo que ha permitido profundizar en el conocimiento del papel que desarrollan. Algunos de estos trabajos parecen demostrar que la sub-unidad beta2 es indispensable para que se produzcan los efectos de refuerzo por consumo de nicotina.
En humanos, los estudios post mortem han mostrado un aumento en el número de receptores nicotínicos de determinadas áreas del cerebro de los fumadores. Hay aún muchas cuestiones pendientes de resolución sobre la fisiología de los receptores nicotínicos.
Una aproximación multidisciplinar a la función de receptor nicotínico puede engranar el vasto cuerpo de conocimientos que en los últimos años se ha ido recopilando sobre la farmacología de la nicotina y contribuir al diseño de fármacos más eficaces en el tratamiento del hábito tabáquico.
Metabolización y eliminación
Tras fumar un cigarrillo durante unos diez minutos, el pico de concentración plasmática de nicotina se eleva hasta unos 25-45 ng/ml. Las diferencias arteriovenosas cuando se está fumando son sustanciales: los niveles arteriales son de seis a diez veces mayores que los venosos.
Los niveles se reducen a la mitad en unas dos horas (que es lo que se conoce como vida media o semivida de eliminación). Esta caída refleja la distribución de la nicotina por el organismo y su metabolización hepática, principal vía de eliminación, que la transforma en cotinina en un proceso de dos pasos que implica al citocromo P450 y a una aldehido oxidasa.
Al final del día se presentan habitualmente niveles de nicotina más elevados por una acumulación tras varias horas de fumar regularmente. Una fracción relativamente importante de la nicotina inhalada es metabolizada por el pulmón.
La cotinina es el principal metabolito de la degradación de la nicotina y también es capaz de interaccionar con el receptor nicotínico, pudiendo contribuir a los efectos neurofarmacológicos de la nicotina.
Los niveles de cotinina son unas diez-quince veces más elevados que los de nicotina, ya que su semivida es más prolongada, de unas 20 horas. Por ello, la cotinina persiste en el organismo unos cuatro días y sirve para medir, mejor que la propia nicotina, la exposición, activa o pasiva, al tabaco.
Los niveles plasmáticos de cotinina son más estables a lo largo del día que los de nicotina. Las posibles explicaciones para los diferentes niveles del metabolito cotinina en personas que tienen un consumo similar de cigarrillos incluyen diferencias en la absorción y distribución, diferencias en la profundidad y duración de las inhalaciones, efecto del mentolado de los cigarrillos, diferencias genéticas en el metabolismo de la nicotina y diferencias en la eliminación de la cotinina.
En la actualidad algunas de las variables en la biotransformación de la nicotina ya han sido esclarecidas. Algunos estudios indican que los fumadores varones pueden metabolizar más rápidamente la nicotina que las fumadoras. La ingesta de comida produce un aumento del flujo sanguíneo hepático y un consecuente mayor aclaramiento de nicotina, lo que explicaría la urgencia con la que algunos consumidores tienen que fumar después de comer.
La variabilidad genética del metabolismo de la nicotina es otro factor importante en el conocimiento de las diferencias individuales de consumo y exposición.
Estudios in vitro han identificado algunas diferencias en la C-oxidación de la nicotina por las isoenzimas del citocromo P450, que presenta este polimorfismo genético. Se ha sugerido que la ausencia de las isoformas 2A6 y 2D6 del citocromo P450 puede dar lugar a un metabolismo pobre de la nicotina.
Se ha comunicado que más del 60%-80% de la nicotina es metabolizada a cotinina por la isoforma CYP2A6. La formación de cotinina en los microsomas hepáticos se correlaciona estrechamente con los niveles de esta isoforma y se presupone que las variaciones en la proporción de la misma son la mayor razón de las diferencias individuales en la cinética de nicotina en el hígado humano. También se ha postulado que esta variante del citocromo ...
La nicotina se excreta principalmente a través de la orina, tanto en forma inalterada como en forma de metabolitos, como la cotinina. La excreción urinaria depende del pH urinario. En orina alcalina la nicotina no ionizada se reabsorbe a través de los túbulos renales. En orina ácida la nicotina ionizada se elimina más fácilmente.
En los fumadores crónicos, la nicotina se acumula en el pelo, lo que permite detectar el consumo de tabaco meses después de haber cesado el hábito23. La nicotina también se detecta en saliva, sudor y leche materna, aunque en menor concentración.
Tabla 1: Niveles de Nicotina y Cotinina en Fluidos Biológicos
| Fluido Biológico | Niveles de Nicotina | Niveles de Cotinina |
|---|---|---|
| Plasma (Fumadores) | 25-45 ng/ml | 10-15 veces más que la nicotina |
| Orina | Variable, depende del pH | Mayor que en plasma |
| Leche Materna | Presente, menor concentración que en plasma | Presente, menor concentración que en plasma |
Nicotina en la leche materna La nicotina puede pasar a la leche materna y, por lo tanto, afectar al lactante. La concentración de nicotina en la leche materna depende de la cantidad de cigarrillos que fume la madre y del tiempo transcurrido desde el último cigarrillo. Se recomienda que las madres fumadoras eviten fumar antes de amamantar y que esperen al menos dos horas después de fumar para reducir la cantidad de nicotina en la leche materna.
Efectos en el bebé La exposición a la nicotina a través de la leche materna puede causar irritabilidad, problemas de sueño y aumento de la frecuencia cardíaca en el bebé. Además, la nicotina puede afectar el desarrollo neurológico del bebé a largo plazo.
Recomendaciones La mejor opción para la salud del bebé es que la madre deje de fumar por completo. Si la madre no puede dejar de fumar, se recomienda reducir la cantidad de cigarrillos y amamantar al bebé al menos dos horas después de fumar. También se puede considerar el uso de terapia de reemplazo de nicotina, como parches o chicles, bajo supervisión médica.