El cribado prenatal es un programa que se ofrece a todas las embarazadas con el objetivo de cribar las aneuploidías fetales más frecuentes (trisomía 21, trisomía 18 y trisomía 13). Un cribado prenatal consiste en utilizar un test o prueba en una población de mujeres embarazadas.
A partir del resultado de este cribado se puede identificar a las embarazadas de alto riesgo para que el feto presente determinadas anomalías cromosómicas. A aquellas mujeres cuya prueba indica un alto riesgo se les ofrece la posibilidad de confirmar dicho riesgo mediante una técnica invasiva.
El Cribado Prenatal tiene como objetivo la detección «in útero» de los defectos congénitos. Se entiende como defecto congénito toda anomalía en el desarrollo morfológico, estructural, funcional o molecular presente en el momento del nacimiento, aunque pueda manifestarse posteriormente, ya sea de carácter interno o externo, familiar o esporádico, hereditario o no, único o múltiple.
El Cribado Prenatal incluye el proceso de estimación de riesgos de anomalías cromosómicas mediante el cribado en gestaciones de bajo riesgo o el asesoramiento genético en gestaciones de alto riesgo y los procedimientos diagnósticos invasivos para poder realizar los estudios cito/genéticos.
El objetivo del Asesoramiento Genético o Consejo Reproductivo consiste en determinar el riesgo «a priori» de un resultado reproductivo desfavorable, y ofrecer asesoramiento y medidas asequibles para su prevención.
Además del cribado del primer trimestre, existe la opción de hacer un cribado prenatal después de la semana 14 de gestación. En este caso, hay tres tipos de screening bioquímicos para el segundo trimestre de embarazo:
- Test doble: Se analizan la hormona AFP y Beta hCG. Este test tiene una tasa de detección del 60%.
- Test triple: Además de analizar la AFP y la beta hCG, también se analiza el estradiol.
- Test cuádruple: Se estudian las mismas hormonas que en el test triple junto con la Inhibina A.
El cribado bioquímico de segundo trimestre presenta una tasa de detección (75%) inferior a la del primer trimestre. Consiste en la estimación del riesgo para las T21 y T18 a partir del riesgo inherente a la edad materna en el momento del parto modificado por la desviación de marcadores bioquímicos de segundo trimestre. Se realiza de rutina a todas las gestantes, sea cual sea su edad, que consulten a partir de las 14.0 semanas.
El proceso consiste en una extracción de sangre materna y una ecografía, preferiblemente en 2 períodos gestacionales diferenciados, aunque en consultas tardías se puede realizar todo el mismo día.
Para calcular la probabilidad de riesgo en el triple screening, un programa informático estadístico relaciona distintos parámetros bioquímicos y ecográficos junto a otros datos clínicos de la embarazada.
Esta información se obtiene a partir de las siguientes pruebas:
- Análisis de sangre: Se determinan los valores de la proteína placentaria asociada al embarazo (PAPP-A) y de la hormona beta-hCG libre.
- Ecografía: Se mide el pliegue o translucencia nucal (TN) del feto.
- Información clínica: Peso de la madre, edad, número de fetos, semanas de embarazo, etc.
Marcadores Bioquímicos del Segundo Trimestre
Los marcadores bioquímicos son proteínas detectadas en la sangre materna y cuyo aumento o disminución, según el marcador, se correlaciona con la presencia de trisomía 21, motivo por el que son muy útiles en el establecimiento de un índice de riesgo de síndrome de Down.
- Alfafetoproteína (AFP): Disminuida en la trisomía 21.
- fß-HCG: Aumentada en la trisomía 21.
- Estriol no conjugado (uE3): Disminuido en la trisomía 21.
- Inhibina A: Aumentada en la trisomía 21.
La estimación del riesgo de que una gestante sea portadora de un feto con trisomía 21 se lleva a cabo una vez se han determinado los marcadores bioquímicos mediante un programa (software) específico, al que se añaden los marcadores ecográficos cuando se realiza en el i trimestre.
El cálculo del riesgo se basa en la modificación del riesgo «a priori» de una determinada trisomía definido por la edad materna, así como las ratios de verosimilitud (likelihood ratios) derivadas de los valores de los marcadores empleados, obteniéndose un riesgo «a posteriori».
Este cociente (likelihood ratio) nos informará sobre la probabilidad de que se trate de una gestación afectada más que de una no afectada. Su cálculo se realiza mediante unas fórmulas matemáticas que combinan los valores de los distintos marcadores.
En los casos de gestaciones conseguidas mediante la donación de ovocitos el cálculo tendrá en cuenta la edad de la donante y no la edad materna.
El software utilizado por el laboratorio debe introducir factores de corrección para distintas variables que afectan a los niveles de los marcadores (peso materno, grupo racial o étnico, consumo de tabaco, diabetes dependiente de la insulina, gestación gemelar, etc.), por lo que tales datos deben figurar en la solicitud de análisis bioquímico.
Algunos programas permiten además el cálculo del riesgo con un algoritmo específico para otro tipo de cromosomopatías, fundamentalmente para trisomía 18 y en ocasiones también para la trisomía 13. Cabe destacar que este riesgo debe ser el de la gestación a término, dada la tasa elevada de pérdidas fetales intrauterinas de las gestaciones cuyo feto presenta un síndrome de Edwards.
Es conveniente que, según su población y el método analítico empleado, cada laboratorio de cribado calcule y actualice periódicamente los cálculos de los múltiplos de la mediana (MoM) de los distintos marcadores, a partir de un mínimo de 100 muestras para cada semana de gestación en las que se realice el cribado. Por ello se exige del laboratorio un control de calidad interno y de una agencia externa.
Es necesario que los resultados que ofrece ... El resultado permite detectar para cada embarazada el riesgo personalizado de que su hijo tenga alteraciones cromosómicas, como el síndrome de Down (trisomía 21) síndrome de Edwards (trisomía 18) o síndrome de Patau (trisomía 13).
En ambos casos el resultado es una cifra que expresa la probabilidad de que el niño tenga estas trisomías, calculada aplicando una fórmula matemática. Se considera que la prueba es positiva cuando el riesgo estimado en dicho análisis es igual o superior a 1 en 270.
Debe entenderse que hay un 5% de pruebas con resultado positivo y que la mayoría de estas serán falsos positivos, correspondientes a fetos sin alteraciones en los cromosomas.
Gracias a los avances que en los últimos años se están produciendo en el campo de la genética, se ha desarrollado una técnica capaz de analizar los pequeños fragmentos de ADN procedentes del feto y que se encuentran en la sangre de la madre en cantidades muy pequeñas.
Este test prenatal no invasivo en ADN fetal estima el riesgo de trisomía de los cromosomas 13, 18, 21 (Síndrome de Patau, de Edwards y de Down respectivamente). Además, estos test prenatales no invasivos ofrecen la posibilidad de ampliar el estudio a microdeleciones en determinadas regiones cromosómicas de interés.
Para así descartar otros síndromes menos prevalentes (p.e el Síndrome de Di George ). A pesar de todo, el test prenatal no invasivo se considera un test de cribado.
El índice de riesgo prenatal para Síndrome de Down y Síndrome de Edwards del primer trimestre es el método de cribado de primera elección en nuestro medio, ya que presenta una tasa de detección del 75-85%. Consiste en la estimación de las probabilidades de que el feto esté afectado del síndrome de Down y Edwards (T21, T18) a partir del riesgo inherente a la edad materna, modificado por la desviación encontrada en los marcadores ecográficos y bioquímicos de primer trimestre.
Se realiza de rutina a todas las gestantes, independientemente de cuál sea su edad, en las que no se tenga constancia de un riesgo aumentado de anomalía cromosómica parental y que consulten antes de las 13.6 semanas.
Una ecografía, preferiblemente en 2 períodos gestacionales diferenciados, aunque en consultas tardías se puede realizar todo el mismo día.
En caso de realizar la ecografía el mismo día de la extracción de sangre, es necesario proporcionar los datos ecográficos al personal sanitario del laboratorio. En caso de tener la ecografía programada para una fecha posterior al análisis, se deberá llevar o enviar al tener los datos.
Los valores del CRL y de la TN de la ecografía se introducirán en el software de cálculo de riesgo y juntamente con los resultados bioquímicos se obtiene el índice de riesgo prenatal para Síndrome de Down i Síndrome de Edwards con el fin de comunicar los riesgos a la gestante.
Cuando no se haya valorado la TN en el primer trimestre, se valorará el pliegue nucal. Cuando sea posible se incorporará el pliegue nucal como nuevo marcador de un cribado bioquímico de segundo trimestre.
La tasa de detección del cribado combinado del primer trimestre es del 75-85%, con una tasa de falsos positivos de alrededor del 3%. Los resultados acostumbran a estar disponibles en una semana desde que se ha realizado a extracción de sangre y se ha informado de los datos ecográficos.
Es importante recordar que estas pruebas de cribado no son diagnósticas de una anomalía fetal, sino que indican si el riesgo es normal o elevado.
La interpretación de la prueba debería correr a cargo de un especialista en que pueda explicar el significado de los resultados, a la vez que ofrecer las posibilidades y opciones para el seguimiento.
Resumen del Estudio de Efectividad del Cribado Bioquímico y Ecográfico en el Segundo Trimestre:
Un estudio prospectivo de intervención con 8.894 gestaciones únicas de bajo riesgo de aneuploidía, se realizó ecografía y extracción simultánea de sangre materna para la determinación de alfafetoproteína (AFP) y fracción β de la gonadotropina coriónica (β-hCG) entre las 14 y 18 semanas. Se consideró como criterio de riesgo para ofrecer amniocentesis una estimación de riesgo superior a 1/270 combinando la edad materna y los valores de marcadores bioquímicos, valores séricos de AFP ≤ 0,4 múltiplos de la mediana (MoM), de β-hCG ≤ 0,2 MoM (riesgo de trisomía 18), o pliegue nucal superior al percentil 95 para la edad gestacional.
Las tasas de detección para la trisomía 21 fueron las siguientes: 65% para la bioquímica y edad materna (con un 11% de falsos positivos) y 45% para el pliegue nucal (con 5,3% de falsos positivos). Los resultados obtenidos con la aplicación de los criterios de riesgo proporcionados indistintamente por cualquiera de ambos parámetros, bioquímica o pliegue nucal, mostraron una tasa de detección del 75% con una tasa del 14,9% de falsos positivos.
Conclusión: La aplicación simultánea e independiente de los marcadores bioquímicos (AFP y β-hCG) y del pliegue nucal para la estimación del riesgo de trisomía 21 en el segundo trimestre permitió detectar el 75% de fetos afectados, con una tasa de falsos positivos del 14,9%.
Es importante recordar que estas pruebas de cribado no son diagnósticas de una anomalía fetal, sino que indican si el riesgo es normal o elevado. De todas las mujeres con resultado positivo en el cribado del embarazo, solamente unas pocas son portadoras de fetos con defectos del tubo neural o con anomalías cromosómicas.
Si el cribado resulta positivo, son necesarias pruebas diagnósticas para confirmarlo. Estas incluyen, junto con una ecografía de alta resolución, la amniocentesis o la biopsia corial seguidas de un estudio cromosómico. Estas pruebas permiten a las mujeres y a los médicos una toma de decisiones informada respecto al embarazo.
No todas las anomalías fetales se detectan mediante este cribado.
El resultado de la prueba depende mucho de que se pueda determinar de manera exacta la edad gestacional del feto. Si la edad gestacional calculada no es correcta, los resultados pueden estar falsamente elevados o falsamente disminuidos.
Para los embarazos gemelares, puede calcularse un "pseudo-riesgo" comparando el resultado con los valores en los embarazos gemelares normales.
En el caso de las mujeres en etapas más avanzadas del embarazo, no se puede calcular el riesgo mediante este cribado.
La Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO) no recomienda el cribado del segundo trimestre si ya se ha realizado el cribado del primer trimestre del embarazo, ya que el riesgo de síndrome de Down o de Edwards ya ha sido evaluado, quedando relegado para las situaciones en que la embarazada acuda fuera de los límites para la realización del cribado del primer trimestre.
El síndrome de Down es una anomalía cromosómica en la que el individuo tiene una copia extra del cromosoma 21 (trisomía 21). Esta enfermedad afecta a 1 de cada 600-700 nacidos vivos al año en el mundo y 1 por cada 2.000 nacidos vivos en España en el año 2012, con tendencia descendente. Este síndrome ocasiona cierto retraso mental y problemas relacionados con el desarrollo o crecimiento. Además, se asocia a alteraciones cardíacas congénitas, a problemas respiratorios, de audición, leucemia y enfermedades tiroideas. Muchas de las complicaciones del síndrome de Down tienen tratamiento y la expectativa de vida de estas personas ha aumentado considerablemente en los últimos años.
En el síndrome de Edwards se tiene una copia extra del cromosoma 18 (trisomía 18). Igual que sucede con el síndrome de Down, el riesgo de llevar un feto con un síndrome de Edwards es mayor a medida que aumenta la edad materna. El síndrome de Edwards se asocia a múltiples anomalías y suele ser fatal; los recién nacidos no suelen sobrepasar el año de edad. Esta anomalía es mucho menos frecuente que el síndrome de Down, afectando a 1 de cada 6.000 recién nacidos vivos en el mundo. Para más información, consultar la web de la Asociación Trisomía 13, Trisomía 18 y otras malformaciones genéticas graves.
Los defectos del tubo neural son defectos congénitos graves en los que el cerebro, la médula espinal o las membranas que los recubren no se desarrollan completamente. Aparecen ya en las fases iniciales del embarazo y repercuten sobre el desarrollo del feto; pueden ocasionar complicaciones de diversa gravedad para toda la vida. Existen varios tipos de defectos del tubo neural, pero los más frecuentes son:
- Espina bífida: es el defecto del tubo neural más común y aparece cuando el tubo neural no se cierra correctamente en algún tramo de la columna vertebral.
- Anencefalia: ocurre cuando el tubo neural no se cierra adecuadamente a nivel de la cabeza. En consecuencia, se produce un desarrollo incompleto de gran parte del cerebro y del cráneo.
CRIBADO DE CROMOSOMOPATÍAS ¿Cómo se calcula el riesgo de Síndrome de Down y otras? Siguientes pasos?
Los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) recomiendan que cualquier mujer en edad fértil (15-45 años) debería ingerir 0,4 mg (400 microgramos) de ácido fólico al día, ya que muchos embarazos no son planificados y los defectos del tubo neural se dan en fases muy precoces del embarazo, antes de que la mujer sepa que está embarazada. La dosis puede ser incluso superior en las mujeres con un riesgo muy elevado, por ejemplo, en las que ya han tenido un bebé con un defecto del tubo neural. El ácido fólico se puede obtener de los alimentos enriquecidos con ácido fólico, de los suplementos o con una dieta equilibrada. Para más información, consultar el artículo de los CDC sobre el ácido fólico.
Se ha desarrollado recientemente otra prueba conocida como ADN fetal en sangre materna (cffDNA, por sus siglas en inglés) para la que solamente se requiere una muestra de sangre de la mujer embarazada y puede ser utilizada para el cribado de algunas anomalías cromosómicas fetales, incluyendo el síndrome de Down, el síndrome de Edwards y el síndrome de Patau (trisomía 13). Puede realizarse a partir de la semana 10 del embarazo. Sin embargo, no permite detectar los defectos del tubo neural como la espina bífida o la anencefalia. Las pruebas diagnósticas invasivas, como la amniocentesis o la biopsia corial siguen siendo necesarias para confirmar los resultados del cffDNA.
Existen diferentes enfoques para la realización del cribado prenatal en función de las pruebas disponibles en cada laboratorio o la etapa del embarazo en la que se realiza la primera consulta. Estas opciones incluyen:
- Cribado combinado del primer trimestre del embarazo: emplea la proteína plasmática asociada al embarazo A (PAPP-A), la gonadotropina coriónica humana (hCG) y la ecografía de la translucencia nucal, seguida de la prueba de la alfafetoproteína (AFP) o una ecografía en el segundo trimestre para descartar los defectos del tubo neural.
- Cribado del segundo trimestre (triple o cuádruple): es la única prueba de cribado realizada en los casos en que las pacientes no acudieron al médico durante el primer trimestre.
- ADN fetal libre en sangre materna: puede realizarse en el primer o segundo trimestre utilizando una muestra de sangre materna, junto con la medición de la AFP o la ecografía en el segundo trimestre, para descartar los defectos del tubo neural.
La Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO) no recomienda el cribado del segundo trimestre si ya se ha realizado el cribado del primer trimestre del embarazo, ya que el riesgo de síndrome de Down o de Edwards ha sido evaluado, quedando relegado a las situaciones en que la embarazada acuda fuera de los límites para la realización del cribado del primer trimestre.
Cribado integrado: se realizan ambos cribados (primer y segundo trimestre) y no se informan los resultados hasta tener todos estos datos.
Cribado secuencial: se realiza el cribado del primer trimestre y, si este informa un riesgo elevado de síndrome de Down o de síndrome de Edwards, se realizará una prueba diagnóstica como la amniocentesis o la biopsia corial. Si no se obtiene un riesgo alto, se realizará el cribado del segundo trimestre para evaluar sus resultados en conjunto con los del primer trimestre.