La infertilidad se define como la inhabilidad de lograr un embarazo espontáneo en parejas sexualmente activas que no utilizan métodos anticonceptivos durante un año. Una de cada ocho parejas enfrenta dificultades para concebir el primer hijo (infertilidad primaria), y una de cada seis para lograr un embarazo después del primero (infertilidad secundaria).
En una pareja con infertilidad, la evaluación masculina es fundamental por dos razones principales: es la única causa de infertilidad en el 20% de las parejas y en el 50% se encuentra asociada a una causa de infertilidad femenina. Además, existe evidencia de la relación entre infertilidad masculina y comorbilidades, como enfermedades cardiovasculares, oncológicas, reumatológicas e incluso con aumento de la mortalidad. Por esto, los pacientes deben ser evaluados por urólogos-andrólogos entrenados que permitan llegar al diagnóstico etiológico, así como buscar comorbilidades asociadas. Una correcta historia clínica, examen físico, espermiograma y exámenes complementarios permitirán obtener el diagnóstico etiológico y, por lo tanto, el tratamiento adecuado.
En alrededor del 20% de los casos se encuentra un factor masculino como única causa de la infertilidad, y en un 50% se encuentra un factor masculino asociado a un factor femenino. Si se encuentra un factor masculino, éste se encuentra acompañado la mayoría de las veces de alteraciones del espermiograma. Sin embargo, otros factores pueden jugar un rol inclusive cuando los parámetros seminales son normales (ej. disfunciones sexuales, trastornos eyaculatorios, etc.). En el 30-40% de los pacientes con alteraciones del espermiograma, el examen físico y las pruebas de laboratorio no logran objetivar una causa específica de la infertilidad, clasificando a estos pacientes como portadores de una infertilidad masculina idiopática.
La infertilidad masculina afecta, al menos, a tres de cada diez parejas que acuden a un centro de reproducción asistida.
El objetivo de esta revisión descriptiva es presentar de un modo actualizado, aspectos fisiológicos de la espermatogénesis, así como las causas y los métodos de estudio de la infertilidad masculina, con énfasis en los factores genéticos de infertilidad.
Fisiología de la espermatogénesis
Durante el desarrollo embrionario, la expresión del gen SRY gatilla el inicio de la diferenciación desde una gónada bipotencial a una masculina. Durante este proceso las poblaciones de células madre primordiales evolucionarán a la formación de gonocitos.
Fase de multiplicación o mitosis
En los primeros 3 meses post parto, inducidos por la mini pubertad, los gonocitos evolucionan a espermatogonias madre (EM). Las EM se auto renuevan y a su vez deben generar espermatogonias progenitoras (As, Apr, Aal), que posteriormente entran en el proceso de espermatogénesis. La mayoría de las espermatogonias Aal se diferencian a espermatogonias A1 sin mediar división celular y luego se producen 5 divisiones celulares sucesivas pasando por espermatogonias A2, A3, A4, Intermedias (In) y B.
En el hombre, cada 16 días un grupo determinado de espermatogonias A se diferencian a espermatogonias A1, las que desde este punto demorarán aproximadamente 74 días hasta la liberación de un espermatozoide a los conductos seminíferos.
Fase de meiosis
La primera sub-fase de la meiosis se denomina Meiosis I. Esta comienza a su vez con la Profase I, la más larga de la espermatogénesis, donde se produce la duplicación del DNA y la formación de cromátidas hermanas, dando como resultado a los espermatocitos primarios (2n, 4c).
En Metafase I los cromosomas se sitúan en el ecuador y en Anafase I se separan de manera uniforme arrastrados por las fibras del huso meiótico. Al llegar a Telofase I, cada célula tendrá la mitad del número de cromosomas, pero éstos estarán conformados por dos cromátidas hermanas.
Finalmente, se completa la separación celular dando como resultado la producción de 2 espermatocitos secundarios (1n, 2c).
La Meiosis II es una fase más breve que su antecesora, similar a una mitosis, con la única diferencia que los espermatocitos secundarios son células haploides.
En esta fase se separan las cromátidas hermanas y se produce una nueva separación celular dando como resultado 2 espermátidas redondas (1n, 1c).
Espermiogénesis
Es la fase final y de transformación morfo-funcional que se inicia a partir de una espermátida redonda y finaliza con la formación de un espermatozoide maduro que es liberado al lumen del túbulo seminífero.
Durante esta fase, se produce un reordenamiento completo de los organelos y una pérdida importante de material citoplasmático.
El aparato de Golgi se desplaza a uno de los extremos de la célula, quedando ubicado en lo que será la cabeza del espermatozoide, donde dará origen al acrosoma, estructura fundamental para la fecundación.
El núcleo se alarga y se compacta, quedando ubicado en la cabeza de la célula, por detrás del acrosoma y las mitocondrias migran al cuello del espermatozoide. La cola se forma a partir de los centriolos en el polo opuesto al acrosoma, dotando al espermatozoide de una estructura flagelada que le otorga movilidad.
Estudios diagnósticos de la infertilidad masculina
Estudio básico:
- Anamnesis
- Examen físico
- Dos espermiogramas separados por un mínimo de 3 semanas
- Ecografía Doppler
- FSH - LH - Testosterona Total
Estudio extendido:
- PCRs en semen u orina de primer chorro para:
- Chlamydia trachomatis
- Neisseria gonorrhoea
- Cultivo seminal corriente
- Cultivo seminal
- Ureaplasma urealiticum
- Mycoplasma genitalium
- Fragmentación del DNA espermático
El objetivo de la evaluación masculina es identificar:
- Condiciones potencialmente reversibles (hipogonadismo hipogonadotrópico, varicocele, infecciones, disfunciones sexuales, entre otros).
- Condiciones irreversibles en la cual las terapias de reproducción asistida (TRA) permiten la utilización de espermatozoides del paciente (ej Criptorquidia).
- Condiciones irreversibles en las cuales las TRA no permiten la utilización de espermatozoides del paciente y requiere utilización de semen de donante o adopción.
- Enfermedades graves y/o de riesgo vital, que pueden producir infertilidad y requieren atención médica (ej. cáncer testicular).
- Enfermedades genéticas que pueden afectar la salud de la descendencia al utilizar TRA.
¿Cuándo y cómo debe ser evaluado el hombre?
El hombre debe ser evaluado en toda pareja que consulta por infertilidad, a través de una historia médica completa, y un espermiograma. En caso de encontrarse este último alterado, debe ser repetido. La evaluación por un urólogo-andrólogo especialista debe ser realizada siempre en caso de encontrar alteraciones del espermiograma y/o en la historia clínica, considerada en parejas con infertilidad de causa no explicada y en aquellas parejas con infertilidad femenina tratada y persistencia de infertilidad.
Esta evaluación se realiza cuando las parejas no logran concebir en un año sin métodos anticonceptivos, o posterior a 6 meses, si el paciente tiene antecedentes de factores de riesgo, como por ejemplo criptorquidia.
La historia clínica debe incluir:
- Frecuencia coital
- Duración de la infertilidad y fertilidad previa
- Enfermedades de la infancia
- Enfermedades sistémicas
- Cirugías previas
- Disfunciones sexuales
- Infecciones de transmisión sexual.
- Exposición a tóxicos, incluyendo calor
El examen físico debe incluir:
- Caracteres sexuales secundarios (distribución vello corporal, ginecomastia)
- Pene, incluyendo localización del meato
- Palpación de la consistencia y tamaño testicular (normal >20cm3)
- Ausencia de testículos palpables
- Presencia de conductos deferentes y epidídimo (diagnóstico de agenesia conductos deferentes es clínico)
- Presencia de varicocele
- Tacto rectal en caso necesario
Exámenes Complementarios
Para una correcta interpretación del espermiograma, deben ser utilizados los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 2010. Es importante recalcar que los valores de anormalidad son definidos como inferiores al percentil5; es decir, un 5% de los hombres fértiles tienen parámetros seminales inferiores al número de referencia y un 95% de los hombres fértiles tienes parámetros seminales superiores al valor de referencia. El valor predictivo de los parámetros seminales usados individualmente es bajo en el diagnóstico de infertilidad ya que no discrimina completamente a los hombres fértiles de infértiles, así como números bajos no excluyen éxito de fertilización asistida. Sin embargo, se observa mayor correlación con infertilidad cuando existe combinación de parámetros alterados.
Para la evaluación del eje hipotálamo-hipofisis-gónada, se realiza la medición de FSH y testosterona. Se ha reportado esta etiología hasta en el 5% de los casos. Además, la medición de FSH es fundamental en el diagnóstico diferencial de azoospermias secretoras y obstructivas. Generalmente los niveles de FSH están inversamente relacionados con el número de espermatogonias presentes en la gonada. Si se encuentra niveles disminuidos de testosterona, es importante repetir el examen junto con niveles de prolactina para descartar una hiperprolactinemia.
Los métodos de apoyo al diagnóstico por imágenes pueden aportar luces respecto a la etiología. Se debe solicitar una ecografía doppler testicular, que permitirá por un lado una evaluación anatómica específica, confirmar sospechas como, por ejemplo, una criptorquidia o la presencia de varicocele, y por otro, descartar la presencia de un tumor testicular, el cual se encuentra asociado en mayor frecuencia en los pacientes con alteraciones del espermiograma que en la población general. En el caso de sospechar una azoospermia de origen obstructivo (volumen seminal bajo, pH ácido y ausencia de espermatozoides) se podría solicitar una ecografía transrectal o una resonancia magnética pelviana.
En un 15% de los pacientes con espermiograma normal pueden existir valores alterados de fragmentación del DNA. Hay creciente evidencia de la relación de altos valores de fragmentación del DNA espermático y bajas probabilidades de embarazo espontáneo y asociados a inseminación intrauterina. La evidencia sobre resultados en ICSI (intracytoplasmic sperm injection) es aún controversial. No existe un consenso definido sobre cuando solicitarlo. En nuestro centro lo realizamos a pacientes mayores de 45 años, quimioterapia reciente, infertilidad idiopática, falla al tratamiento de reproducción asistida, varicocele, exposición a tóxicos, infecciones seminales y aborto recurrente.
Anticuerpos antiespermáticos (ASA) que deben sospecharse ante aglutinación espermática o astenozoospermia aislada con concentraciones espermáticas normales.
Prueba de integridad del ADN: Evalúa el grado de fragmentación del ADN espermático.
Biopsia testicular: Indicada en algunos casos para excluir falla espermatogénica. La biopsia testicular se realiza en hombres con azoospermia con pruebas de detección hormonales normales y testículos de tamaño normal.
Vasografía: Puede evaluar la permeabilidad del conducto deferente e identificar la ubicación precisa de cualquier obstrucción de dicho conducto. Su indicación es muy limitada.
El examen del pene incluiría descartar presencia de hipospadias, fimosis y placas de Peyronie, tamaño testicular, presencia o ausencia de los conductos deferentes.
La identificación de varicocele es muy importante ya que es la causa corregible más común de infertilidad masculina. Son relativamente fáciles de identificar, incluso en un simple examen físico.
El análisis de semen es la piedra angular de la evaluación de laboratorio de la infertilidad masculina.
En la Tabla 1, se señalan los valores normales y las alteraciones más importantes.
En la Tabla 2 se muestra la frecuencia de alteraciones en el espermiograma de una cohorte europea de hombres en estudio por infertilidad, en el año 2010.
Tabla 1: Valores normales del espermiograma (OMS 2010)
| Parámetro | Valor de referencia |
|---|---|
| Volumen | ≥ 1.5 mL |
| Concentración espermática | ≥ 15 millones/mL |
| Recuento total de espermatozoides | ≥ 39 millones por eyaculado |
| Motilidad progresiva | ≥ 32% |
| Motilidad total (progresiva + no progresiva) | ≥ 40% |
| Morfología (formas normales) | ≥ 4% |
| Vitalidad | ≥ 58% vivos |
| pH | 7.2-8.0 |
| Leucocitos | < 1 millón/mL |
Tabla 2: Frecuencia de alteraciones en el espermiograma en hombres infértiles (cohorte europea, 2010)
| Alteración | Frecuencia |
|---|---|
| Oligozoospermia | 25% |
| Astenozoospermia | 30% |
| Teratozoospermia | 15% |
| Oligo-astenozoospermia | 10% |
| Oligo-teratozoospermia | 5% |
| Asteno-teratozoospermia | 8% |
| Oligo-asteno-teratozoospermia | 7% |
Nota: Los porcentajes son aproximados y pueden variar según la población estudiada.
Factores pronósticos de infertilidad
En el manejo de una pareja con infertilidad, los factores pronósticos más importantes serán:
- Duración de la infertilidad
- Infertilidad primaria o secundaria (si ha tenido hijos previamente)
- Resultado del espermiograma
- Edad y estatus reproductivo de pareja (factor más importante).
Etiologías
Las causas de infertilidad se resumen en la Tabla 3.
Tabla 3: Causas de infertilidad masculina
| Categoría | Causas |
|---|---|
| Genéticas | Aneuploidías, alteraciones estructurales de cromosomas, microdeleción del cromosoma Y, mutaciones en el gen de la fibrosis quística (CFTR) |
| Hormonales | Hipogonadismo hipogonadotrópico, hiperprolactinemia, resistencia a los andrógenos |
| Anatómicas | Varicocele, criptorquidia, obstrucciones de las vías seminales, disfunción eyaculatoria |
| Infecciosas | Orquitis, epididimitis, infecciones de transmisión sexual |
| Estilo de vida | Obesidad, tabaquismo, consumo excesivo de alcohol, estrés psicológico |
| Idiopática | Causa desconocida (30-40% de los casos) |
Causas genéticas de infertilidad
Los factores genéticos son la causa de al menos el 15% de la infertilidad masculina. Hombres con azoospermia son los de mayor riesgo de ser portadores de una anomalía genética llegando al 25% de los casos. Este riesgo disminuye progresivamente mientras aumenta la concentración espermática.
1. Aneuploidías
Son las responsables del 15% de las azoospermias no obstructivas y oligozoospermias severas (menores a 5 millones/ml). Se diagnostican a través de la realización de un cariotipo. La más frecuente es el síndrome de Klinefelter (47XXY), que se presenta en 1 de 500-600 nacidos vivos y que en azoospermias no obstructivas puede tener una frecuencia de 1 en 7. Es una causa frecuente, pero sub diagnosticada.
Las manifestaciones clínicas del síndrome de Klinefelter son variadas y a veces, sutiles:
- Recién Nacido/Infancia: Criptorquidia bilateral, pene pequeño, escroto bífido (poco frecuente), fisura paladar, cardiopatía congénita.
- Etapa escolar: Dislexia, problemas de lenguaje, dificultades de aprendizaje, descoordinación motora, problemas de interacción social.
- Pubertad/adolescencia: Ginecomastia, testes pequeños y firmes, talla alta con tronco relativamente más corto que extremidades inferiores.
- Adultos: Infertilidad (el 10% de los pacientes azoospérmicos tiene síndrome de Klinefelter), hipogonadismo hipergonadotropo, diabetes tipo 1 y 2, síndrome metabólico, osteoporosis, tumores gonadales, tumores mediastínicos, cáncer de mama (30 veces más que 46 XY), linfoma, leucemia, trastornos inmunológicos.
El 92% de los pacientes con síndrome de Klinefelter son azoospérmicos. La biopsia testicular bajo microscopio (M-TESE) es la técnica con mejores tasas de éxito de recuperación espermática (recuperación en el 30-50% de los pacientes). Realizar M-TESE en etapa puberal o post puberal inmediata para aumentar posibilidades de encontrar espermatozoides es una opción controversial con pros y contras que se debe evaluar caso a caso con el paciente y sus padres. Es importante mencionar que este grupo de pacientes presenta múltiples comorbilidades, por lo que, aunque el paciente no desee fertilidad debe ser seguido por el equipo de salud.
2. Alteraciones estructurales de cromosomas
Dentro de las anomalías estructurales en cromosomas autosómicos, las translocaciones Robertsonianas, inversiones o translocaciones reciprocas se encuentran 10 veces más frecuentes en hombres con oligozoospermia severa (4-8%) que en hombres normozoospérmicos.
Microdeleción del cromosoma Y
En la región AZF del brazo largo del cromosoma Y, se encuentran múltiples genes que participan en la espermatogénesis. La microdeleción del cromosoma Y (MCY) se encuentra en el 8-12% de hombres azoospérmicos y 3-5% de oligozoospermias severas. Es una mutación de novo - prevalencia 1:1000 a 1:5000 recién nacidos vivos.
La microdeleción del cromosoma Y tiene 3 variantes según el ...
Para los hombres infértiles con hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático (IHH), el primer paso suele ser suspender cualquier suplemento de testosterona exógena.
Los resultados mejoran cuando las gonadotropinas se usan para corregir trastornos hipofisarios e hipotalámicos específicos.
Los estudios han demostrado que el 23% de las parejas infértiles no tratadas conciben después de 2 años, lo que aumenta al 33% después de 4 años.
Esterilidad masculina: síntomas y soluciones
Otros factores de infertilidad son la disfunción eréctil que puede tratarse de diversas formas, pero es importante que quien lo ha tenga experiencia en dichos tratamientos, también la eyaculación retrógrada que generalmente responde a fármacos simpaticomiméticos orales, aunque hay pocos datos sobre su eficacia final para producir un embarazo.
Las reparaciones de varicocele generalmente solo se recomiendan en hombres infértiles con parámetros de semen anormales que tienen varicoceles de grado clínico 3 y también es razonable si el varicocele está causando síntomas con o sin infertilidad.
Es probable que los hombres con infertilidad y varicoceles pequeños, con diámetros de venas varicosas <3 mm, no se beneficien de la varicocelectomía.
Existen diferentes indicaciones para el uso de dicha técnica, pero en general se usa cuando existe una cuenta total espermática entre 5 y 10 millones.
También cuando otros tratamientos médicos en el varón no han dado una gestación y también cuando ciclos de estimulación ovárica con coito dirigido NO han dado resultados.
Pacientes con infertilidad idiopática suelen tener buenos resultados con inseminación intrauterina (leer más).
La FIV implica la fertilización del óvulo en un laboratorio.
Se suelen poner en contacto en promedio 100.000 espermatozoides por cada óvulo en un medio especial.
No parece haber ninguna diferencia en resultados de embarazo si el esperma utilizado para la ICSI proviene de semen eyaculado o de extracción testicular directa (Biopsia o TESE).