La infertilidad es una enfermedad del sistema reproductivo definida como la incapacidad de lograr un embarazo clínico después de 12 meses o más de relaciones sexuales no protegidas. El factor más común de infertilidad masculina es idiopático, de hecho se da en un 44% de los varones infértiles, aunque hay otras muchas causas como el varicocele, infecciones urogenitales, factores inmunológicos y sexuales, criptorquidia, torsión o traumatismo testicular, disgenesia gonadal y obstrucción de canales reproductores. Al mismo tiempo la calidad seminal se ve afectada por múltiples factores, incluso si hubiera fecundación se podría producir un desarrollo anormal y pararse en estadios avanzados del embrión.
Por otro lado, los medicamentos son una de las opciones terapéuticas de primera mano en la atención sanitaria. Si tenemos en cuenta la alta prevalencia de infertilidad masculina, con todos los factores que le afectan y con el abuso de medicación, es razonable pensar en una revisión acerca de cómo pueden afectar los medicamentos a la calidad del esperma, es decir, ¿son los medicamentos una posible fuente de infertilidad masculina? Un estudio publicado en 2011 asocia el consumo de analgésicos durante el embarazo con el riesgo de criptorquidismo y por lo tanto la posible infertilidad masculina como consecuencia, otro estudio habla de una posible azoospermia producida como consecuencia de la toma de colchicina en el tratamiento de fiebre mediterránea familiar (FMF).
Toda esta información motiva este trabajo, el cual se centra en recopilar la información proporcionada por la Agencia Española del Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) en sus fichas técnicas con respecto a la fertilidad y complementarla con una revisión para una puesta al día sobre los estudios en curso o recientes que relacionen medicación y fertilidad masculina.
La sertralina es un medicamento que pertenece a un grupo de fármacos llamados antidepresivos. La sertralina ayuda a equilibrar los niveles del neurotransmisor serotonina en el cerebro. La serotonina es una sustancia química que afecta nuestro estado de ánimo, el sueño y el bienestar general. Cuando hay un desequilibrio de serotonina, pueden aparecer síntomas de depresión o ansiedad. La sertralina fue descubierta y desarrollada por el laboratorio farmacéutico Pfizer en la década de 1970, pero no se lanzó al mercado hasta 1991. Curiosamente, los primeros científicos que trabajaron en este tipo de medicamentos no se dieron cuenta de inmediato de su potencial en la salud mental.
Medicamentos de uso continuo influyen en fertilidad masculina Dr Noriega 4 3 17
Metodología de Revisión
Se trata de una revisión bibliográfica realizada en los meses mayo-julio de 2014. En primer lugar se accedió al SNS para conocer los subgrupos ATC y principios activos de mayor consumo en España en el año 2010 (revisión más reciente hasta la fecha). A partir de este documento se elaboró una clasificación de los principios activos en función del número de envases utilizados. A continuación se accedió a la página web de la AEMPS en el apartado de “medicamentos de uso humano” y dentro de éste en el Centro de Información online de Medicamentos de la AEMPS (CIMA). Aquí se revisó la ficha técnica de cada uno de los medicamentos aparecidos en la lista elaborada anteriormente.
Concretamente se consideró la información aparecida en los apartados 4.6 y 5.3, los cuales hacen referencia a “fertilidad, embarazo y lactancia” y “datos preclínicos sobre seguridad” respectivamente. A partir de los datos, obtenidos se elaboró una tabla en la que se incluían las siguientes entradas: principio activo (PA), fertilidad, fertilidad femenina, fertilidad masculina, embarazo, estudios de fertilidad en animales y estudios de fertilidad en humanos. Se debía anotar exclusivamente si en la ficha técnica se hacía referencia a cada uno de estos datos respondiendo SÍ o NO. Después se analizó la información obtenida, clasificando el principio activo, también de forma dicotómica, en SÍ puede, o NO, afectar a la fertilidad masculina.
Se consideró que existía este potencial cuando así se indicó en alguno de los dos apartados estudiados en la ficha técnica, en estudios humanos o animales. Una vez completada la primera parte de la revisión se comenzó con la revisión en las bases de datos. Se usó PubMed, se establecieron dos patrones de búsqueda estándar, así se repitió el mismo procedimiento con todos y cada uno de los medicamentos de la lista. Se añadió el grupo terapéutico en la búsqueda y todos los principios activos aparecidos en la lista que estuvieran dentro de este grupo, de esta manera la búsqueda era más directa y se recogía más información en un solo paso.
Se siguió el orden establecido en la tabla 1, es decir, se empezó con omeprazol, así se seleccionaron todos los principios activos que están en el mismo grupo terapéutico que él y aparecen en el listado, y se comenzó la búsqueda. AND (“Omeprazole” [Mesh] OR “pantoprazole” [Supplementary Concept] OR “Proton Pump Inhibitors” [Mesh] OR “Proton Pump Inhibitors” [Pharmacological Action] OR “Proton Pumps” [Mesh]). Por último se añadieron filtros, en este caso el filtro fue “clinical trials”. En la segunda búsqueda se escribió “SPERM*” en MeSH, de los resultados obtenidos se seleccionaron siempre los siguientes: spermatozoa, spermatocytes, spermatogenesis, spermatogenesis-blocking agents, sperm motility y sperm maturation. Se añadió sólo el grupo terapéutico con el nexo AND.
En algunos principios activos y grupos terapéuticos se alteró el patrón de búsqueda. Con los resultados de cada búsqueda se elaboró una tabla que incluía las siguientes entradas: grupo terapéutico, PA, título del artículo (en inglés, como aparece en PubMed), tipo estudio (tal como lo definen sus autores), año, accesibilidad en PubMed (solo título, resumen, o texto completo libre), especie (si se trata de estudio en humanos o en animales, y en qué tipo de animal) y específico (se clasificó como tal el estudio específicamente diseñado para evaluar la influencia del fármaco sobre la capacidad reproductiva, e inespecífico si el estudio tenía otra finalidad, pero de la información obtenida sus autores inferían riesgos reproductivos).
Con el fin de simplificar la revisión y ajustarla a la disponibilidad de tiempo/espacio, se excluyeron algunos medicamentos de la lista. Se optó por excluir a todos aquellos que incluían más de un principio activo como por ejemplo: salmeterol asociado.
Resultados de la Revisión
En la tabla 1 se recoge la lista de los 35 principios activos más consumidos en España en orden de nº de envases dispensados (miles de unidades) en el año 2010. Se puede decir que el 20% son medicamentos que afectan al sistema nervioso. Concretamente se trata de fármacos psicoanalépticos entre los cuales encontramos en nuestra lista antidepresivos, psicoestimulantes y nootrópicos, y fármacos contra la demencia. Con un 11,4% de presencia en nuestra lista se encuentran medicamentos que afectan al aparato digestivo, sistema respiratorio y sistema cardiovascular.
La información que proporciona la tabla 2 exclusivamente dice si la fertilidad se nombra en las fichas técnicas proporcionadas por la AEMPS y, si es así, si se mencionan estudios realizados para basar la información proporcionada. En esta tabla se observa que sólo en el caso de pregabalina se nombra algún estudio de fertilidad realizado en humanos, siendo ésta el único principio activo que responde SÍ a todas las cuestiones de la tabla. Hay un 51,4% de los casos que mencionan la existencia de estudios de fertilidad realizados con animales.
Solamente en el caso de tamsulosina no se habla de embarazo, lo cual tiene lógica ya que es un medicamento usado en hombres, aunque hay que destacar que es el único principio activo que responde NO a todas las cuestiones de la tabla. La fertilidad masculina, que es el tema que nos ocupa, aparece en el 34,3% de los casos frente a un 37,1% de nombramiento de fertilidad femenina.
No se hace mención de cómo puede afectar este fármaco a la fertilidad masculina y no solo eso, sino que tampoco se nombra la fertilidad en términos generales, sin aportar información de ningún estudio realizado que pueda orientar sobre los efectos a nivel reproductivo. Su ficha técnica habla de estudios de toxicidad crónica en animales que demuestran que dosis elevadas de este principio activo producen atrofia testicular e inhibición de la espermatogénesis, aunque apunta que se desconoce la importancia de este hecho para su uso en humanos.
No hay mención a la fertilidad masculina, pero sí habla de una alteración en la fertilidad femenina contraindicando el uso para las mujeres que están intentando concebir. No se mencionan estudios de fertilidad realizados. Apunta que no hay efectos del principio activo sobre la fertilidad tanto masculina como femenina basándose en estudios con ratas, conejos y perros. Ligera mención a la fertilidad sin especificar en sexos, diciendo que las investigaciones no revelan evidencias de alteraciones en la fertilidad. No incluye ningún estudio de fertilidad pero sí nombra estudios de reproducción que muestran fetotoxicidad.
Su ficha técnica no habla de la fertilidad como tal. Los datos ofrecidos por la ficha técnica están extrapolados de la información de citalopram. En el apartado 5.3 (datos preclínicos sobre seguridad) se dice que los datos en animales han mostrado una reducción de la fertilidad, del número de implantaciones y esperma anormal, añade que no hay datos disponibles en animales con escitalopram. Los estudios en animales no muestran efectos en la fertilidad. No hay distinción entre sexos. Se ha observado que el fármaco no ejerce ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas machos y hembras.
No hay mención a la fertilidad en ningún aspecto y se desaconseja el uso durante el embarazo. No hay información sobre la fertilidad ni se mencionan estudios de fertilidad realizados. No hay datos clínicos sobre la fertilidad. Se menciona un estudio general sobre reproducción y fertilidad en ratas en el que no se observó ningún efecto adverso en la fertilidad o la conducta de apareamiento. No se especifican los sexos. En la ficha técnica habla de toxicidad testicular con dosis excesivas sobre las terapéuticas en ratas y perros.
Refiere un estudio realizado en ratas machos y hembras, con dosis superiores a las usadas en humanos, del metabolito activo, o-desmetilvenlafaxina (ODV) en el que se observó una reducción de la fertilidad, pero puntualiza que se desconoce la relevancia en seres humanos. No se nombra la fertilidad en ningún aspecto ni se mencionan estudios de fertilidad realizados. No se menciona la fertilidad masculina. La ficha técnica hace referencia a estudios de reproducción en ratas que mostraron fertilidad reducida en hembras.
No aparece información relativa a la fertilidad masculina o femenina ni estudios de fertilidad realizados. No se nombra la fertilidad en ningún momento ni aspecto. Aparece mencionado un ensayo clínico que evalúa el efecto del principio activo sobre la movilidad de los espermatozoides en varones. El resultado es negativo. Además se añade que estudios de fertilidad en ratas macho han mostrado efectos adversos sobre la reproducción. Los efectos adversos sobre el esperma fueron reversibles y se puntualiza que se encontraron efectos adversos sobre fertilidad en ratas macho y hembras a dosis por encima de la terapéutica.
Especifica que estos resultados se consideraron de pequeña o nula relevancia clínica. Anota que en la asociación irbesartán/hidroclorotiazida los efectos no han sido evaluados en estudios en animales ya que en monoterapia no hay evidencia de efectos adversos. Menciona estudios en animales que mostraron no influencia del principio activo en la fertilidad. No distingue entre machos y hembras. En la ficha técnica aparece que el fármaco no tuvo efecto sobre la fertilidad masculina y los efectos en mujeres solo fueron evidentes en dosis que causaron toxicidad materna. No menciona si hubo estudios en animales o humanos.
No menciona la fertilidad masculina. En cuanto a la femenina hace referencia a resultados del tratamiento oral de ratas y conejos y dice haber un descenso del número de lugares de implantación. En un estudio de fertilidad en ratas se observó un efecto asociado a los machos a altas dosis (consistente con los efectos sedantes de fentanilo) aunque no especifica qué tipo de efecto. No menciona la fertilidad, ni masculina ni femenina. Apunta que en estudios se han observado efectos adversos en el comportamiento de los padres durante el apareamiento. No hay ensayos clínicos sobre el efecto del principio activo en la fertilidad en humanos pero sí en animales.
Dice no tener efectos sobre la fertilidad de ratas macho y hembra. Comenta que los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos en términos de fertilidad. No especifica en machos o hembras. El fármaco no mostró tener efectos sobre la fertilidad de ratas machos o hembras con dosis de hasta 20 mg/Kg/día. No se menciona la fertilidad en ningún aspecto ni se habla de machos o hembras en estos términos. No se observó ningún efecto adverso sobre la fertilidad de ratas machos o hembras a dosis de hasta 6 veces la máxima recomendada. El fármaco no mostró efectos sobre la fertilidad de ratas, no distingue entre sexos.
Dice no observarse efectos sobre la fertilidad de ratas y conejos sin especificar si hembras o machos, aunque advierte de la excepción con dosis que inducen toxicidad materna sin aporte de datos concretos. No se hace mención a la fertilidad ni masculina ni femenina.
La espermatogénesis está principalmente controlada por la acción endocrina de la hormona folículo estimulante (FSH) y la paracrina de la testosterona sobre las células de Sertoli, además la LH inicia la biosíntesis de la testosterona y niveles bajos de hormonas tiroideas pueden ser causa de esterilidad masculina. El primer estudio mencionado (16) incluyó 8 sujetos sanos a los que se les administró 60 mg de omeprazol frente a placebo durante 1 semana. En día 7 se midieron concentraciones basales de FSH, LH, prolactina, testosterona, TSH, tiroxina (T4) y triyodotironina (T3), también gonadotropinas en respuesta a LHRH y prolactina y TSH en respuesta a TRH.
El segundo estudio (17) se llevó a cabo en 12 voluntarios varones durante 2 semanas. Se les administró 40 mg de pantoprazol frente a placebo. En el tercer estudio (18) se incluyen 12 voluntarios masculinos sanos a los que se les administró de 30 a 60 mg de principio activo durante 7 días frente a placebo. Se midieron insulina, aldosterona, testosterona, parathormona, glucagón, T3, T4, TSH, LH, FSH, STH, prolactina, perfil de cortisol circadiano y ACTH test.
La tabla 4 recoge los resultados obtenidos a partir de la segunda búsqueda en PubMed. Se trata de un estudio (19) acerca de las aneuploidías inducidas por sustancias químicas y como prueba genética se empleó el FISH con sondas para cromosomas 8, X e Y. Como resultado de la primera búsqueda aparecieron 7 artículos de los cuales ninguno era de interés para esta revisión. No relacionaban el paracetamol con la fertilidad masculina. En la segunda búsqueda se recogió un artículo no relacionado por lo que se eliminaron los filtros y aparecieron 74 resultados.
La tabla 5 recoge 3 estudios que relacionan el paracetamol con la fertilidad masculina. En el primer estudio (20) se trataron ratas macho durante 30 días con dosis de paracetamol de 500 y 1.000 mg/Kg. Se evaluaron el comportamiento sexual y la fertilidad. En el segundo estudio (21) se administraron diariamente dosis altas de paracetamol (500 mg/kg) a ratas macho. El resultado fue que durante la espermatogénesis se produjo una disminución significativa.
Factores que afectan la fertilidad masculina
Antidepresivos y Fertilidad
La ansiedad y la depresión son afecciones cada vez más comunes en la sociedad actual, siendo actualmente muy frecuente la toma de fármacos orientados a su tratamiento. Estos medicamentos tienen un efecto sobre los distintos niveles hormonales propios del ciclo menstrual, pudiendo alterar dicho ciclo o dificultar la consecución de un embarazo. Muchos pacientes deciden suspender su tratamiento antidepresivo antes de intentar ser madres. Sin embargo, sus síntomas depresivos pueden recurrir y suponer un problema mayor.
Tanto la fertilidad femenina como la masculina pueden verse afectadas por el consumo de antidepresivos, ya que estos pueden disminuir el nivel de hormonas foliculoestimulante y luteinizante. Además, entre los efectos secundarios que pueden producir los tratamientos antidepresivos se encuentran los relacionados con la función sexual. Así, varios estudios han relacionado el retraso o ausencia de orgasmo y la disminución de la lívido como los más frecuentes entre las mujeres.
Como hemos mencionado anteriormente, la depresión y el estado de ansiedad pueden ser motivos que dificulten por sí mismos la consecución de una gestación. Por otra parte, tanto la ansiedad como la depresión se ha relacionado en diferentes estudios con una menor tasa de embarazo en personas sometidas a tratamientos de fertilidad. Por todo ello, tratar de forma adecuada la depresión es muy importante para mejorar las perspectivas de aquellos pacientes que buscan una gestación, ya sea mediante psicoterapia o tratamiento farmacológico.
Paroxetina y Fragmentación del ADN Espermático
El tratamiento con paroxetina (Paxil), que pertenece a la clase de antidepresivos llamados inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), aumenta la fragmentación del ADN en el semen, según reveló una investigación. El estudio fue presentado en un encuentro anual de la Sociedad Estadounidense de Medicina Reproductiva, llevada a cabo en San Francisco.
Pese a que el estudio no evaluó directamente la fertilidad masculina, el hecho de que la cantidad de hombres que desarrollaron anormalidades en el ADN mientras eran tratados con paroxetina se quintuplicara es "problemático" y "sugiere un efecto adverso sobre la fertilidad", dijo a Reuters Health la doctora Cigdem Tanrikut, de la Escuela de Medicina de Harvard. En un ensayo clínico, la experta describió éste como "el primer estudio que evalúa el impacto de un ISRS sobre las características del semen en hombres saludables". En total, 35 hombres tomaron paroxetina durante cinco semanas.
El medicamento fue administrado en dosis diarias de 10 miligramos (mg) la primera semana, de 20 mg la segunda, de 30 la tercera y cuarta y de 20 mg durante la quinta semana. Se realizaron pruebas en muestras de semen obtenidas antes de comenzar con la medicación y a las cuatro semanas de iniciado el tratamiento. El nivel de fragmentación promedio del ADN aumentó del 13,8 por ciento antes de consumir paroxetina al 30,3 por ciento después de cuatro semanas de tratamiento. El porcentaje de hombres que tenían un 30 por ciento o más de fragmentación antes del tratamiento aumentó del 10 al 50 por ciento.
No obstante, los análisis seminales efectuados durante el estudio mostraron volumen, concentración, movimiento y apariencia normales en los espermatozoides. La paroxetina también se relacionó con una importante disfunción sexual: un tercio de los hombres informó problemas de función eréctil y casi la mitad indicó tener dificultades eyaculatorias.
"La integridad del ADN es crucial para una fertilidad normal", dijo Tanrikut. Por ejemplo, el aumento de la fragmentación del esperma incrementa el riesgo de fallas a la hora de la inseminación intrauterina. "Las anomalías en la integridad del ADN incluso afectan los resultados del embarazo en la mayoría de los casos de uso de tecnologías avanzadas de asistencia reproductiva, como la fertilización in vitro (FIV)", añadió la especialista.
El doctor Peter N. Schlegel, del Colegio Médico Weill de la Cornell University en Nueva York, observó en diálogo con Reuters Health que una amplia proporción de pacientes tratados con ISRS verían afectada su fertilidad. El semen se dañaría por una desaceleración de su transportación a través del cuerpo, "un mecanismo novedoso de perjuicio", indicó Schlegel.
"La mayoría de los agentes afectan la fertilidad reduciendo la producción de espermatozoides. La sertralina, al igual que otros ISRS, puede afectar la calidad del esperma. Es crucial que los pacientes hablen con sus médicos sobre estos riesgos potenciales, especialmente si están planeando tener hijos."
Recomendaciones y Precauciones
Normalmente, la sertralina se toma una vez al día, y puedes elegir si prefieres tomarla por la mañana o por la noche, dependiendo de cómo te sientas. Algunas personas se sienten un poco más despiertas y activas con ella, por lo que prefieren tomarla por la mañana, mientras que otras la toman por la noche si sienten sueño.
Es normal que la sertralina tarde varias semanas (entre 2 a 6 semanas) en empezar a hacer efecto de manera completa. A veces, al comenzar un antidepresivo, de forma temporal, los síntomas de ansiedad o depresión pueden empeorar durante los primeros días o semanas. Al inicio del tratamiento es clave resaltar que los efectos secundarios pueden aparecer, pero no son razón para abandonar el medicamento de forma brusca.
Es importante que sepas que el tratamiento con antidepresivos no es un proceso rápido, y puede requerir ajustes en la dosis o tiempo para ver los beneficios completos. Un consejo útil es mantener una comunicación frecuente con el médico o farmacéutico y no tener miedo de hablar de cómo te sientes. Si estás tomando otros medicamentos o suplementos, debes saber que puede haber interacciones importantes (como con antiinflamatorios, anticoagulantes o medicamentos para migraña).
Como la sertralina puede afectar el estado de ánimo, debes estar atento a cualquier cambio emocional que no sea esperado, como irritabilidad o pensamientos negativos persistentes. Algunos pacientes intentan complementar su tratamiento con hierbas o remedios naturales (como la hierba de San Juan), pero estos pueden interactuar con la sertralina y causar efectos adversos. No debes dejar de tomar la sertralina de forma repentina, incluso si empiezas a sentirte mejor.
Efectos Secundarios Comunes
- Náuseas: Puede ser más común en las primeras semanas.
- Dolor de cabeza: Suele mejorar con el tiempo.
- Problemas para dormir (insomnio): Algunas personas encuentran que la sertralina afecta a su sueño, sobre todo si la toman por la noche.
- Somnolencia o fatiga: Puede que al principio te sientas más cansado de lo normal.
El tratamiento adecuado de la depresión es clave para la salud reproductiva