La preeclampsia (PE) es una de las principales causas de mortalidad materna y perinatal en el mundo. En los países desarrollados, los estudios apuntan a un importante aumento de la incidencia de PE en la última década, en parte, por el aumento de la prevalencia, en la población general, de enfermedades que afectan a la función vascular, como la diabetes, la hipertensión crónica o la enfermedad renal.
La PE constituye una de las 4 grandes causas de mortalidad materna y perinatal en el mundo. Afecta a entre el 2-8% de los embarazos y asocia también altas tasas de morbilidad materna y fetal. A nivel mundial, es la primera causa de admisión materna en unidades de cuidados intensivos y causa la muerte de 75.000 mujeres al año. Los niños nacidos de madres con PE tienen aproximadamente 2 veces más riesgo de sufrir muerte neonatal, convulsiones o encefalitis neonatal. Además, la PE es la causa de 300.000 muertes perinatales anuales, a nivel mundial.
Es evidente, por tanto, la importancia del diagnóstico precoz, del estrecho seguimiento y de la capacidad de predicción mediante un cribado optimizado de la PE, incluso tras el parto, puesto que un porcentaje elevado de mujeres con PE presentan un alto riesgo de desarrollar otras complicaciones a largo plazo, como hipertensión crónica, diabetes y procesos asociados a enfermedad cardiovascular. Sin embargo, el diagnóstico aún se basa en datos clínicos y de laboratorio que son inespecíficos y, en algunos casos, de presentación variable o incluso tardía.
En este artículo, se revisarán los nuevos marcadores bioquímicos que pueden ser de utilidad en la práctica clínica en la predicción y el diagnóstico de la PE, así como los distintos métodos mediante los cuales se puede llevar a cabo su determinación.
Nuevas Definiciones y Clasificación de la Preeclampsia
Atendiendo a nuevos criterios, recientemente se ha comenzado a considerar diferentes formas de PE, lo que dificulta la clasificación, pero abre nuevas posibilidades para evaluar cuál es el manejo óptimo de este grupo de gestantes. Algunos autores señalan que se puede empezar a hablar de PE grave en presencia de una presión arterial sistólica≥160mmHg y/o una diastólica≥110mmHg asociada a proteinuria, o ante una hipertensión asociada a proteinuria grave (≥2g en orina de 24h) o acompañada de algún signo o síntoma de afectación multiorgánica.
Actualmente no existe una clasificación universalmente aceptada de la PE, encontrándose diferencias entre los distintos países y sociedades científicas.
La American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), en su revisión del año 2013, redefinió la PE ante la evidencia de que el diagnóstico a veces se retrasa en ausencia de proteinuria evidente y el hecho de que la gravedad de la proteinuria no correlaciona con el pronóstico fetal o materno. A partir de entonces, se considera PE toda hipertensión gestacional que, aún en ausencia de proteinuria, asocie ciertos factores de gravedad como trombocitopenia, alteración del perfil hepático, insuficiencia renal (creatinina>1,1mg/dL), edema pulmonar o aparición de alteraciones visuales o cerebrales.
Así, en función de la gravedad de la hipertensión, se hablará de PE leve, moderada y grave, y según la semana gestacional de presentación de los síntomas maternos, la PE se considera temprana (o precoz) cuando aparece antes de la semana 34 y tardía cuando aparece después de la semana 34 de gestación.
En los últimos años, distintos estudios parecen mostrar que hay un mayor grado de disfunción placentaria en la PE temprana, asociada a un mayor riesgo de retraso en el crecimiento fetal que en la PE de presentación tardía y, por tanto, la PE tardía constituiría una entidad clínica menos grave. De hecho, en comparación con las mujeres sin PE, las mujeres con PE temprana tienen 7 veces más riesgo de tener un feto pequeño para su edad gestacional, mientras que en mujeres con PE tardía el riesgo aumenta 3 veces.
Factores de Riesgo y Etiología
La causa exacta de la PE continúa siendo desconocida, pero está descrito que la disfunción placentaria está en su origen. Los estudios sobre morfología placentaria indican que la PE es una entidad heterogénea de etiología multifactorial. Se sabe que la mala adaptación inmunitaria, la susceptibilidad genética y diversos problemas maternos influyen en la evolución de la enfermedad.
Existen numerosos factores maternos que predisponen a padecer este síndrome:
- Nuliparidad
- PE en embarazo anterior
- Edad<20 años o≥40 años
- Índice de masa corporal≥35kg/m2
- Etnia afroamericana
- Embarazo por técnicas de reproducción asistida
- Historia familiar de PE en madre o hermana
- Embarazo múltiple
- Enfermedades previas: hipertensión arterial, enfermedad renal, diabetes o síndrome antifosfolípido
Además de estos factores, existe otro grupo de factores placentarios, implicados en el desarrollo de la PE, que tiene su base en la disminución de la perfusión placentaria por causas inmunológicas, genéticas de origen paterno, factores ambientales y factores nutricionales.
Estudios recientes también indican que la etiología de la PE temprana y de la PE tardía es distinta, con diferencias en morbimortalidad materna y fetal, así como en los factores de riesgo.
Las mujeres con hipertensión crónica tienen hasta 10 veces mayor riesgo de desarrollar una PE temprana. Por el contrario, existe una fuerte asociación entre diabetes y PE tardía, lo que indica una insuficiencia placentaria más frecuente en embarazos de gestantes diabéticas con fetos de gran tamaño.
DIAGNÓSTICO DE PREECLAMPSIA Y CRITERIOS DE GRAVEDAD... - Ginecología y Obstetricia -
Fisiopatología de la Preeclampsia
Desde el punto de vista fisiopatológico, la PE es un estado de marcada vasoconstricción secundario a una disfunción del endotelio vascular, en lugar de la vasodilatación propia del embarazo.
El origen de la PE parece estar en la reducción de la perfusión útero-placentaria, como resultado de la invasión anormal de las arterias espirales por el trofoblasto. La invasión trofoblástica requiere un proceso de vascularización para establecer la red vascular fetomaterna y, finalmente, completar la remodelación de las arterias espirales, a fin de formar la circulación útero-placentaria. El déficit de perfusión y la isquemia placentarias constituyen la alteración fundamental en la PE, por una implantación placentaria insuficiente, pero también en casos de desproporción entre tejido trofoblástico y perfusión sanguínea.
Sin embargo, el fallo en la placentación no es suficiente para explicar la alteración endotelial que origina la PE y el síndrome materno. Esto sugiere una enfermedad en 2 pasos. Inicialmente, debido a la invasión anormal de las arterias espirales por el trofoblasto se establece una deficiente circulación placentaria, que conlleva la subsiguiente hipoxia de la placenta, en la primera mitad de la gestación.
Las manifestaciones clínicas de una alteración en el desarrollo trofoblástico aparecen a posteriori en la gestación, cuando los requerimientos nutricionales para el normal desarrollo del feto comienzan a superar la capacidad placentaria para suministrar la cantidad de flujo sanguíneo necesario. En estas condiciones, la placenta reacciona liberando a la circulación una serie de compuestos responsables de la disfunción endotelial sistémica materna, durante la segunda mitad de la gestación, entre los que cabe destacar factores reguladores del equilibrio angiogénico, como la forma soluble de la tirosincinasa 1 (receptor soluble tipo tirosincinasa 1 [sFlt-1]).
Por este motivo, actualmente, la mayoría de los autores consideran que el punto de convergencia entre las causas maternas y placentarias se produce en la lesión endotelial: los factores de riesgo materno y fetoplacentarios generan estrés oxidativo y disfunción endotelial y llevan al cuadro sistémico, una microangiopatía generalizada y vasoespasmo.
El cuadro clínico es desencadenado por la disfunción de las células endoteliales junto a alteraciones vasculares como vasoconstricción, el aumento de la permeabilidad capilar y la agregación plaquetaria. Esto se debe al desequilibrio entre las prostaglandinas vasodilatadoras frente a las vasoconstrictoras, quizá mediado por exceso de producción de citocinas proinflamatorias, y una concentración anormal de los factores angiogénicos y antiangiogénicos.
No obstante, el desequilibrio antiangiogénico/angiogénico no siempre conduce a PE. Se observa alteración de estos biomarcadores en otras formas de disfunción placentaria, tales como retraso de crecimiento intrauterino y abruptio placentae. Es preciso que exista también una susceptibilidad materna al daño endotelial mantenido. Por otra parte, la PE de comienzo tardío se asocia más a factores maternos de riesgo cardiovascular, hipertensión crónica, enfermedad renal, obesidad, trombofilia y diabetes, que al daño vascular placentario por desequilibrio de factores angiogénicos/antiangiogénicos.
Factores Angiogénicos y Antiangiogénicos
Los factores angiogénicos y antiangiogénicos son moléculas clave en la regulación de los cambios vasculares que se producen en la placentación. Se ha descrito que en la PE se produce un desequilibrio en la producción y liberación de estos factores, que puede dar lugar a las manifestaciones clínicas de la enfermedad.
Factores Angiogénicos
Se han descrito numerosos factores implicados en el proceso de angiogénesis y de remodelamiento de las arterias espirales uterinas, entre los que destacan 2 componentes clave:
- Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF): Se trata de una familia de moléculas que incluyen las VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D y el factor de crecimiento placentario (PlGF). Poseen 3 receptores tirosincinasa: VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR) y el VEGFR-3 y 2 correceptores no proteincinasa: neuroepitelina-1 y 2.
La identificación de marcadores angiogénicos en el primer trimestre del embarazo, en especial el factor de crecimiento placentario (PLGF), no sólo es capaz de predecir el 90% de las pacientes que van a desarrollar preeclampsia (PE) antes de las 34 semanas de gestación, la más grave, sino que, además, permite evitar que se desarrolle la enfermedad en el 60% de los casos.
Importancia de los Marcadores Angiogénicos
Los marcadores angiogénicos son parámetros bioquímicos que indican que la placenta no está funcionando bien. Se debe tener en cuenta que la preeclampsia es fruto de una placenta disfuncional. Así, los marcadores angiogénicos serían un indicador precoz de esta insuficiencia placentaria, ya que están presentes incluso antes de que la enfermedad debute clínicamente.
Este experto explica que la presencia de estos marcadores en la sangre de la paciente les permite anticiparse y saber con antelación qué paciente va a desarrollar un cuadro de PE en dos sentidos. Primero, “cuando la identificación de este riesgo la hacemos muy tempranamente, en el primer trimestre del embarazo, podemos administrar aspirina a dosis bajas y reducir en un 60% el riesgo de que esa mujer haga una preeclampsia. De tal manera que estamos evitando muchas preeclampsias y, fundamentalmente, las más graves, que son las más precoces”. Y, en segundo lugar, en el caso de que la paciente ya haya desarrollado la enfermedad, estos marcadores permiten, “tanto solos, como en combinación con otros parámetros, vigilar y tratar adecuadamente a estas embarazadas de alto riesgo”.
La identificación se realiza con la historia materna (antecedentes de PE en anteriores gestaciones, hipertensión, enfermedades autoinmunes, gemelos, etc.), con la medición de la tensión arterial, y con una ecografía para determinar el flujo de las arterias uterinas. Como nuevas herramientas contamos con la medición del PLGF en el primer trimestre que, con todo lo anterior, y mediante el uso de un algoritmo combinado de cálculo de riesgo, es capaz de predecir el 90% de las embarazadas que van a desarrollar preeclampsia antes de las 34 semanas de gestación.
Mejora de la Calidad de Vida de la Paciente
La prevención de la PE es decisiva para la salud materna y neonatal. Se sabe que las mujeres con preeclampsia tienen hasta 8 veces mayor riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular en un futuro, por tanto, prevenir la preeclampsia es prevenir otras complicaciones de salud, además del trauma psicológico que supone esta complicación. Argumenta, también, en relación al bebé, que un niño tenga bajo peso o sea prematuro determina complicaciones a corto plazo, pero además un aumento de enfermedades crónicas (cardiovascular, metabólicas) y, por tanto, se está mejorando la calidad de vida de las futuras generaciones.
Importancia en el Segundo Trimestre
En el segundo trimestre, puede utilizarse el marcador PLGF en solitario o en combinación con un marcador antiangiogénico, el sFlt-1. En esta fase del embarazo utilizamos normalmente la ratio, el cociente sFlt-1/PLGF. Cuando este cociente presenta unos parámetros altos quiere decir que alguno o los dos marcadores se encuentran alterados, y nos puede permitir predecir si la embarazada va a desarrollar preeclampsia. Así, por ejemplo, añade, en la semana 20 del embarazo la paciente puede no presentar ningún síntoma de PE, “pero si el cociente está elevado, esa mujer puede desarrollar la enfermedad”.
Pero este cociente tiene más utilidades. Agrega que tiene utilidad para reevaluar la eficacia del tratamiento con aspirina, si la paciente ya fue identificada de riesgo en el primer trimestre, o, como recomiendan la mayoría de las guías, para descartar la enfermedad: “Si una paciente entra por Urgencias en el hospital con la tensión en el límite y con una serie de síntomas compatibles con la preeclampsia se le analiza este cociente sFlt-1/PLGF. Si el resultado es un parámetro alto, existe riesgo de preeclampsia. Sin embargo, si es bajo, sabemos que no la va a desarrollar las próximas semanas. Es una herramienta muy interesante para diferenciar la preeclampsia de la hipertensión gestacional, que cursa con un cuadro mucho más leve”.
Por último, en esta fase del embarazo este cociente tiene otras dos importantes funcionalidades: “Cuando este cociente es muy elevado, con una paciente ya diagnosticada de preeclampsia, es un factor que nos ayuda a tomar la decisión sobre el momento más adecuado para finalizar el embarazo, y evitar complicaciones muy graves”. En esta línea, en pacientes de alto riesgo, ya hospitalizadas, se repite la prueba cada 72 horas y les permite una monitorización permanente.
La preeclampsia (de ahora en adelante PE), es un síndrome que afecta a entre el 3% y el 5% de las gestaciones y es causa de graves complicaciones que pueden tener una madre y su feto. La PE es la segunda causa de mortalidad materna después de la sepsis (afección médica grave causada por una respuesta inmunitaria). La causa de la PE es multifactorial.
Se han definido muchos factores de riesgo relacionados con las características maternas, características de la placentación o patológicas maternas de la gestante. Entre los factores de riesgo maternos más importantes encontramos la etnia africana, la obesidad, la edad de la gestante menor a 20 años o superior a 35 y el tabaquismo. Como factor de riesgo inmunogénico se han descrito la primiparidad, la gestación múltiple, una preeclampsia previa y una placentación anormal.
La PE es una enfermedad específica de la gestación con afectación multisistémica. La presentación y evolución de la PE es variable y comprende desde un PE grave de inicio precoz y rápida progresión que requiere la finalización precoz de la gestación hasta un síndrome de inicio tardío con una parte a término. Además, la PE puede estar asociada a la restricción de crecimiento intrauterino (RCIU), que incrementa aún más la morbilidad y la mortalidad neonatal.
Las características anteriores sugieren que los estándares clásicos para el diagnóstico no son suficientes para abastecer toda la complejidad del síndrome. Aunque la PE es una enfermedad sistémica, su origen parece estar en la placenta. Una primera fase, en la primera mitad del embarazo, consiste en una deficiente placentación a causa de un efecto en la invasión de las arterias espirales maternas por parte del tejido trofoblástico fetal, la cual es poco profunda y condiciona un estado de hipoxia placentaria.
Dentro del grupo de marcadores placentarios liberados están los factores de crecimiento que participan de la angiogénesis uterina, como son el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento transformando beta (TGF-β) y el factor de crecimiento placentario (PIGF) que en interaccionar con sus receptores permiten a nivel de la célula endotelial la vasodilatación, la formación de capilares y por tanto la angiogénesis. De estos marcadores, el factor de crecimiento más estudiado como biomarcador de PE es el PIGF.
La PE se caracteriza por un desequilibrio entre los factores angiogénicos y antiangiogénicos. En la PE los valores de la concentración en el plasma de PIGF son más bajos durante todo el embarazo y en cambio los valores de sFlt-1 són más altos y aumentan antes. Se han descrito, tanto en mujeres con PE como con mujeres antes del desarrollo del PE, valores disminuidos de PIGF, valores elevados de sFlt-1 y un aumento de la ratio sFlt-1 / PIGF.
En pacientes con sospecha clínica de la enfermedad, un valor discriminado (punto de corte) de la ratio sFlt1 /PIGF de 38 (independientemente de la edad gestacional) distingue aquellas pacientes con un mayor riesgo de desarrollar PE o complicaciones perinatales en la siguiente semana con un valor predictor negativo del 99,3%. Estudios teóricos de coste efectividad sugieren que el uso de la ratio sFlt-1 / PIGF como criterio de PE es un coste beneficioso.
La preeclampsia (PE) es un desorden multisistémico que se produce durante el embarazo. Implica alteraciones que conllevan una elevada morbimortalidad en la madre y el neonato. Se ha demostrado que la etiología de la PE está vinculada a factores angiogénicos y antiangiogénicos, específicamente los niveles séricos de la tirosincinasa 1 soluble similar a fms (sFlt-1) se encuentran elevados en embarazadas con PE, mientras los niveles libres circulantes del factor de crecimiento placentario disminuyen.
En este trabajo se ha realizado una revisión sistemática de la literatura para evaluar la validez del ratio sFlt-1/factor de crecimiento placentario para el diagnóstico de PE.
La conclusión de esta revisión es que el ratio sFlt-1/factor de crecimiento placentario tiene una precisión diagnóstica moderada y es útil como técnica de apoyo en el diagnóstico y seguimiento de gestantes con sospecha de PE, especialmente para poder descartar el desarrollo de esta.