Los trastornos del crecimiento en la infancia son uno de los motivos de consulta más frecuentes en Pediatría. La hormona de crecimiento (GH) o somatotropina es una proteína secretada a nivel hipofisario por las células somatotropas; ejerce su acción principal sobre el hueso y tejido conectivo, estimulando el crecimiento longitudinal durante la infancia.
Este artículo aborda los efectos secundarios del tratamiento con hormona de crecimiento en niños, basándose en estudios y criterios de expertos en endocrinología pediátrica. La utilización terapéutica de la hormona de crecimiento (hGH) se inició en 1958 y hasta 1985 estuvo limitada a pacientes gravemente deficientes de GH.
En 1985, su utilización se detuvo abruptamente, cuando se puso de manifiesto la asociación de determinados lotes de pit-hGH con el desarrollo de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Prácticamente, de forma simultánea, se comercializó la hGH biosintética (rhGH), obtenida por bioingeniería genética, que no solo eliminaba el riesgo de transmisión de enfermedades por virus lentos, sino que estaba disponible en cualquier cantidad, solo limitada por su costo, lo que terminó expandiendo su uso a otras indicaciones y haciendo desaparecer del mercado la pit-hGH.
Indicaciones del tratamiento con hormona de crecimiento
Durante los años posteriores a 1985, en función de los resultados obtenidos en los diferentes ensayos clínicos y de la eficacia y seguridad del tratamiento con rhGH, se fueron aprobando y consolidando nuevas indicaciones para el empleo de la rhGH en los diferentes países, incluyendo en el caso de los EE.UU., pero no en el de Europa, la talla baja idiopática (TBI). La aprobación de estas indicaciones en formas de talla baja no dependientes de rhGH (síndrome de Turner, insuficiencia renal, pequeño para edad gestacional, haploinsuficiencia del gen SHOX, síndrome de Prader-Willi), validaba el hecho de que si la rhGH incrementaba la talla en niños sin deficiencia de GH, la etiología de la talla baja no era relevante a la hora de tratar con rhGH.
El déficit clásico de hormona de crecimiento fue una de las primeras indicaciones de tratamiento con GH. El diagnóstico del déficit de hormona de crecimiento se basa en parámetros auxológicos y estudios analíticos. La característica clínica del déficit de GH de aparición más tardía es el retraso del crecimiento.
El retraso de crecimiento asociado al síndrome de Turner se puede beneficiar del tratamiento con rGH. Se estima que estas niñas podrían presentar una ganancia de unos 7-10 cm al recibir el tratamiento en comparación con las que no lo reciben. Algunos estudios, además, han observado que el inicio precoz a partir de los dos años de edad, consigue mejores resultados de talla final que el tratamiento a altas dosis posteriormente.
El síndrome de Prader-Willi es una de las indicaciones aceptadas para el tratamiento con rGH. Los objetivos del tratamiento difieren en parte de los de las otras indicaciones, ya que en este caso los beneficios de la hormona de crecimiento no residen tan solo en el crecimiento longitudinal, sino también en ayudar a mejorar la composición corporal en cuanto a la grasa y la densidad mineral ósea.
El retraso del crecimiento asociado al gen SHOX fue una de las últimas indicaciones aprobadas para el tratamiento con rGH.
El tratamiento de rGH se utiliza en otros países con otras indicaciones, entre las que se encuentran los niños con síndrome de Noonan y los pacientes con talla baja idiopática (TBI), una de las indicaciones más polémicas. La TBI engloba a un gran grupo de los pacientes con talla baja, en los que no se encuentra ninguna causa que lo justifique. En 2003 la Food and Drug Administration (FDA) aprobó el uso de rGH en estos niños cuando presentan una talla en -2,25 DE y una velocidad de crecimiento enlentecida.
¿Cómo ayuda la hormona de crecimiento a los niños?
Efectos adversos y seguridad del tratamiento con hormona de crecimiento
En cuanto a los efectos adversos, hubo sólo dos efectos graves que se pudieron considerar relacionados con el tratamiento: una malformación vascular coroidea y un episodio de epifisiolísis.
En algunos casos, el tratamiento de estos niños se ha relacionado con un aumento de la incidencia de hipertensión intracraneal idiopática, epifisiolisis de la cabeza femoral y empeoramiento de escoliosis ya existente.
El tratamiento con rGH en el síndrome de Prader-Willi se debe realizar con especial precaución, debido a que se han descrito un mayor número de complicaciones, especialmente respiratorias, que suelen aparecer en las primeras semanas de tratamiento.
Previo al inicio del tratamiento es necesario descartar cuadros sindrómicos asociados a los niños PEG, como pueden ser el síndrome de Silver-Russell, así como trastornos del metabolismo hidrocarbonado (diabetes mellitus, resistencia insulínica o intolerancia hidrocarbonada) ya que existe una mayor predisposición en estos niños, aunque se ha visto que ese efecto es reversible al suspender el tratamiento.
Los riesgos derivados del tratamiento con GH son escasos e infrecuentes. Sin embargo, la experiencia de seguridad del tratamiento se basa en niños con déficit clásico de GH, siendo escasos los estudios en niños sin déficit, en los que los niveles de GH pueden llegar a duplicar o triplicar la producción endógena normal.
En la mayoría de los niños tratados, la pubertad empieza a tiempo y progresa normalmente. Ni las diferentes dosis ni estrategias cambian el inicio, la duración de la pubertad ni la ganancia de talla en ella.
La GH produce una elevación de la insulina transitoria y clínicamente no significativa, y un 8% de los niños tratados puede llegar a presentar transitoriamente intolerancia hidrocarbonada.
Los riesgos a largo plazo de este tratamiento no se conocen. Se recomienda monitorizar los valores de IGF1 para no sobrepasar los rangos de normalidad por el riesgo teórico de carcinogénesis asociado a valores altos.
Estudio GeNeSIS en España
Este estudio ofrece resultados a largo plazo sobre la utilización y seguridad de la hormona de crecimiento en una amplia cohorte de niños españoles reclutados entre 1999 y 2012 para el estudio observacional internacional GeNeSIS (Genetics and Neuroendocrinology of Short Stature International Study). De los 1267 pacientes evaluados, un 78% tenían déficit (idiopático 65.3%) de GH, un 10.9% eran PEG y un 5.8% fueron tratados por haploinsuficiencia de SHOX, incluyendo aquí las niñas con Turner.
La efectividad del tratamiento se valoró sólo en niños con deficiencia de GH, especialmente en los que nunca habían recibido tratamiento y lo iniciaban al tiempo que les reclutaban. Durante el primer año de este tratamiento la velocidad de crecimiento media aumentó más del doble, manteniéndose por encima del valor inicial hasta el cuarto año. La desviación estándar de la talla mostró un aumento progresivo partiendo de -2.5 antes del tratamiento y llegando a -1.2 tras cuatro años de tratamiento.
Consideraciones adicionales
En caso de sospecha de no respuesta al tratamiento, se debe tener en cuenta la dosis administrada, revisar la técnica de administración y especialmente la adhesión al tratamiento, una de las causas más frecuentes de no respuesta.
La secreción de GH por la adenohipófisis es pulsátil: se alcanzan los picos más altos durante el sueño profundo y puede llegar a ser completamente indetectable en otros momentos del día.
Los niveles normales de GH son fluctuantes. Esta hormona es liberada en picos. Existen entre 6-9 picos en el día, de 10 a 20 minutos de duración. Estas pruebas pueden indicar que existe deficiencia de hormona de crecimiento cuando los valores de GH son inferiores a 7 ng/ml. Se considera déficit parcial si la respuesta está entre 5-7ng/mL y total si es inferior a 5 ng/ml.
El tratamiento en la mayor parte de los niños con trastornos del crecimiento se realiza administrando hormona de crecimiento (GH). La GH se obtiene mediante ingeniería recombinante de DNA. El tratamiento se debe iniciar de forma precoz, establecido el diagnóstico de certeza. Las dosis utilizadas oscilan entre 0,025-0,050 mg/kg/día. Se ajustan de forma individual según la respuesta y los niveles de IGF-I y IGFBP-3. Al finalizar el crecimiento se realiza una reevaluación diagnóstica y si el déficit de GH persiste, el tratamiento continuará en la vida adulta a dosis más bajas.
Los niños que presenten un estancamiento de la talla o de la velocidad de crecimiento, talla inferior a la talla genética o talla en -2 desviaciones estándar (DE) deben ser estudiados.
Tabla 1. Estudios complementarios en el niño con talla baja
La anamnesis, una cuidadosa exploración general, auxológica y dismorfológica, así como unas pruebas complementarias básicas (hemograma, VSG, bioquímica básica, gasometría, metabolismo P-Ca, función tiroidea, IGF-I, IGFBP-3, marcadores de celiaquía y una edad ósea) son la base del estudio inicial.
En caso de sospecha clínica de déficit de GH se debe determinar la somatomedina C (IGF-1) y la proteína transportadora (IGFBP-3). La IGF-1 es un polipéptido que producen algunos tejidos, como el hígado, en respuesta a la GH hipofisaria. Una vez sintetizada, forma un complejo en el plasma al unirse a la IGFBP-3 y la subunidad ácido lábil (ALS) para poder ejercer su acción en los diferentes tejidos. A diferencia de la hormona de crecimiento, la IGF-1 y la IGFBP-3 no tienen una secreción pulsátil, lo que facilita su interpretación.
Finalmente, para completar el estudio, se deben realizar pruebas de estimulación de GH que nos permitan valorar el pico máximo de secreción de la hormona, resultando patológicos en caso de presentar picos de GH inferiores a los valores de referencia según el laboratorio.
El tratamiento del síndrome de Noonan ha sido aprobado en EE. UU.
Ante el elevado número de pérdidas se realiza un análisis por intención de tratar de todos los pacientes teniendo en cuenta la última talla observada y no la talla final. En este grupo la ganancia es de 2,8 cm.No hubo diferencias en cuanto a la aceleración de la edad ósea ni el comienzo y la evolución de la pubertad.