La ausencia de brazos en niños puede ser el resultado de diversas causas, que van desde condiciones genéticas hasta complicaciones médicas y factores ambientales. A continuación, exploraremos algunas de las principales causas y condiciones asociadas con esta condición.
Infante con deficiencias en las extremidades causadas por la talidomida.
Síndrome CTNNB1
El síndrome CTNNB1 es un trastorno del neurodesarrollo grave causado por la alteración del cromosoma 3 p 221 del gen CTNNB1.
Los primeros casos se diagnosticaron en el año 2012, por lo que probablemente haya muchos casos previos sin diagnóstico. Según estudios recientes, el gen CTNNB1 es la causa más común de parálisis cerebral mal diagnosticada.
El síndrome está asociado con un retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual, así como en el retraso en el habla entre otras afectaciones.
Afecta a 1 entre 50.000 niños en todo el mundo y se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que sólo se necesita una copia de una variante genética para expresar un genotipo observable.
El síndrome CTNNB1 se da cuando una de las dos copias del gen ha perdido su función normal, generalmente ocurre “de novo” (no se hereda de los padres).
Normalmente a los niños, antes de realizarles la prueba genética se les realiza una batería de pruebas previas como RMC1, EEG2, ecografía transfontanelar, RX craneal3, etc.
Los resultados de la resonancia magnética cerebral en la mayoría de los pacientes suele ser normal, aunque en una minoría aparecieron cambios que incluían ventrículos dilatados del cerebro, subdesarrollo del cuerpo calloso y el tronco encefálico, arrugas y pliegues anormales en la superficie del cerebro y/o mielinización retardada.
En el caso del electroencefalograma, el resultado así mismo suele ser normal (sin epilepsia).
Otra de las pruebas que se suele realizar es un Arrays CGH/postnatal para detectar alguna alteración en el ADN y descartar distintos síndromes como el de Prader Willy/Angelman.
Se trata de una técnica utilizada en el diagnóstico genético, que permite analizar el genoma completo de una persona en busca de alteraciones de material genético en un periodo de tiempo muy corto.
Por último y como prueba definitiva para detectar el Síndrome CTNNB1, se realiza el Exoma completo, secuenciación de los aproximadamente 20.000 genes que componen el genoma humano con el objetivo de obtener la máxima información genética posible de un paciente.
Una vez hecho se recomienda realizar el WES (secuenciación masiva de exoma) a los progenitores también, que servirá como referencia para descartar variantes benignas o establecer el origen de cada variante genética a lo largo de los genes que constituyen el exoma, haciendo del WES un método diagnostico efectivo detectando, por ejemplo, enfermedades recesivas mendelianas o variantes de novo.
Las variantes pueden ser detectadas bien en genes relacionados con la historia clínica del paciente o bien en genes cuya relación con la enfermedad no ha sido aún descrita.
La secuenciación del Exoma completo proporciona una cobertura de profundidad media del 100%, que permite el estudio detallado de las secuencias codificantes analizadas con máximo rendimiento diagnóstico en la mayoría de las regiones.
En definitiva, la secuenciación del Exoma consiste en determinar, en código de 4 letras, la composición todos los exones del paciente.
Los bebes al nacer suelen tener un peso y estatura normal, sin embargo la mitad de ellos presentan microcefalia (circunferencia craneoencefálica inferior al resto de niños al nacer).
Como consecuencia del trastorno de habla que conlleva el síndrome CTNNB1, algunos niños pueden llegar a no hablar, otros pueden pronunciar palabras o frases simples, y algunos pueden llegar a expresar frases completas, siendo en este caso a la edad aproximada de 4 años. Es una de las principales afectaciones junto con el habla.
La mayoría de los niños tienen un retraso significativo a la hora de alcanzar los hitos motores. Les cuesta coger objetos, sujetar la cabeza, sentarse, gatear… y la mayoría necesitan el apoyo de un andador o pueden incluso no llegar a andar.
*La ataxia describe la falta de control muscular o de coordinación de los movimientos voluntarios, como caminar o recoger objetos.
Los niños diagnosticados con el síndrome CTNNB1 pueden presentar algún tipo de síntoma de autismo, aunque la mayoría de ellos suelen tener un carácter amistoso.
A día de hoy el síndrome CTNNB1 no tiene cura ni tampoco existe un tratamiento específico.
Lo que sí hay, son distintos tipos de terapias que ayudan a los niños a superar los hitos que no llegan a alcanzar a la edad que les correspondería.
La terapia génica ha supuesto una revolución en la manera de abordar el tratamiento de las enfermedades genéticas, puesto que ha abierto un horizonte para curar enfermedades para las que hasta el momento sólo existían tratamientos orientados a paliar sus síntomas.
OBRA SOCIAL SAN JUAN DE DIOS. PROY. INVESTIGACION SINDROME DE RETT
Terapia Génica
La terapia génica es un conjunto de técnicas que utilizan transferencias de material genético para prevenir o curar enfermedades genéticas. Sin duda, es una de las mejores alternativas de todas las posibles, pero probablemente también una de las más complejas.
Va directamente a la raíz del problema mediante la transferencia de una versión correcta de un gen, para compensar el gen defectuoso que está causando la enfermedad.
Entre los principales obstáculos de esta aproximación, se encuentra la dificultad de dirigir el material genético específicamente a aquellas células o tejidos donde hace falta que el gen ejerza su función, o que la regulación del gen introducido se aproxime a la forma en que se regula en las personas sanas.
A través de la terapia génica, se puede conseguir restablecer la función del gen mutado, siendo la estrategia más común la introducción de una copia normal de éste a las células sin que se integre en el material genético.
Talidomida y sus efectos
Durante los años cincuenta y sesenta, hubo un aumento significativo en el número de niños nacidos con malformaciones muy graves, que carecían de piernas y/o brazos como consecuencia de que sus madres habían tomado medicamentos con talidomida, comercializados contra las náuseas y los mareos.
La talidomida como principio activo fue descubierta por la farmacéutica alemana Chemie Grünenthal GmbH en abril de 1954. En los años cincuenta era popular el consumo de barbitúricos para combatir el insomnio, y se pensó que la talidomida podía servir, por su mismo efecto sedante e hipnótico, con la ventaja de que no producía adicción y carecía de los efectos adversos de los barbitúricos.
El 1 de octubre de 1957, la empresa Chemie Grünenthal GmbH empezó a comercializar la talidomida como un tranquilizante sin receta, bajo el nombre comercial de "Contergan", entre cuyas indicaciones se incluye el uso para las embarazadas contra las náuseas y mareos, y enseguida se convirtió en el tranquilizante más vendido en Alemania.
En abril de 1958 la empresa Distillers introdujo la talidomida en el mercado del Reino Unido, bajo el nombre de "Distaval", como medicamento sujeto a prescripción médica, cuya indicación principal era precisamente su uso por las mujeres embarazadas para combatir las náuseas y mareos.
Finalmente la talidomida se vendió en más de 40 países bajo más de sesenta nombres comerciales distintos. En España la empresa Medina (sucedida por Grünental Pharma) obtuvo autorización administrativa en junio de 1960 y comenzó su venta a partir de noviembre de 1960, bajo el nombre comercial de "Softenón".
Poco después de su introducción en el mercado se produjo un incremento espectacular de niños nacidos con focomelia y otras alteraciones genéticas graves, como la ausencia o reducción de extremidades superiores e inferiores, malformaciones de órganos internos, alteraciones auriculares y visuales.
El primer bebé nacido con esta afectación congénita había nacido en diciembre de 1956, incluso antes de su comercialización, pues Grünenthal distribuía muestras gratuitas entre sus empleados.
A lo largo de 1960 y 1961 aparecieron indicios fundados de la relación causal entre el consumo de talidomida durante el embarazo y esas malformaciones graves.
El 10 de noviembre de 1960 la Food and Drug Administration denegó la petición de comercialización de la talidomida en Estados Unidos precisamente por los efectos que podía tener sobre el feto.
El 26 de noviembre de 1961 apareció un artículo en la prensa alemana señalando la existencia de indicios fundados de los efectos teratogénicos de la talidomida.
El 27 de noviembre de 1961 la talidomida fue retirada del mercado en Alemania, Reino Unido y Australia.
El 16 de diciembre de 1961, la revista británica The Lancet publicó una carta de un ginecólogo australiano advirtiendo de que si las malformaciones congénitas múltiples pueden aparecer en un 1,5% de los bebés nacidos, la incidencia de estas malformaciones entre las mujeres que habían tomado talidomida durante el embarazo alcanzaba el 20%.
En España, los primeros casos de afectados por el consumo de talidomida empezaron a aparecer en el primer trimestre de 1960. La comercialización de medicamentos con talidomida fue prohibida mediante la Orden Ministerial de 18 de mayo de 1962.
A pesar de que el Colegio de farmacéuticos ordenó a farmacias y mayoristas la retirada de la circulación de productos con talidomida, como el medicamento podía existir en el tráfico o en poder de particulares, se siguieron produciendo afecciones por talidomida hasta el año 1965.
Amputaciones infantiles
Además de las causas congénitas, algunos niños pueden perder extremidades debido a complicaciones médicas que requieren amputación.
Niños sanos de apenas meses o muy corta edad, con vidas normales, que un día tienen la mala suerte de sufrir una infección generalizada (sepsis) y salen adelante sin piernas o sin brazos. Las complicaciones de cirugías o enfermedades congénitas son otros de los motivos más frecuentes.
Leo ha perdido parte de sus manitas y de sus pequeños pies. Tiene tres años y hoy «vive» con su familia en la UCI pediátrica del Hospital 12 de Octubre de Madrid. Nació con una cardiopatía congénita por la que tuvo que ser intervenido en dos ocasiones. Tras la última, sus extremidades comenzaron a tomar un color morado y nada pudieron hacer por salvarlas.
Su caso no es el más frecuente, pero ocurre, y pocos son conscientes de este hecho, salvo que les toque de cerca. Se trata de niños muy pequeños que pierden alguna de sus extremidades apenas han llegado a este mundo y que se adaptan de forma heroica para seguir viviendo.
«El pie derecho está amputado a la altura en la que termina el gemelo, el izquierdo a la del hueso del tobillo. La mano izquierda conserva el juego de la muñeca, pero ha perdido a partir de los nudillos. En la derecha conserva lo que llaman “la pinza” completa», cuenta David, su padre.
Causas de amputaciones
En los niños, las causas más frecuente «son enfermedades congénitas, es decir, bien nacen sin parte de una o varias extremidades o con extremidades malformadas, y la única forma de lograr que pueda ser protetizables es amputar parte de esa extremidad», explica Mercedes Martínez, médico de la Unidad de Rehabilitación Infantil del Servicio de Medicina Física y Rehabilitación del Hospital Universitario La Paz de Madrid.
Hay otras como «la sepsis (infección generalizada) y complicaciones de cirugías cardiacas complejas que requirieren ayuda de sistemas de circulación extracorpórea», como el caso de Leo. «Lleva casi cinco meses con nosotros. Es un niño con una cardiopatía congénita grave con una solución quirúrgica complicada. Ya le habían tenido que practicar una cirugía de bebé y ahora le tocaba la definitiva. Fue extremadamente complicada técnicamente, al igual que el postoperatorio. Finalmente perdió gran parte de las cuatro extremidades. Ahora está bien, es un niño muy fuerte», explica Palacios, que añade que «estos niños han pasado por enfermedades tan graves que lo prioritario era salvarles la vida, y en ese intento surgieron complicaciones por las que fue necesario amputar. La mayoría son bastante pequeños, de meses a pocos años, por lo que no hay una cantidad de información al respecto muy amplia».
Sea cual sea la causa, son pacientes que marcan por lo inesperado de las circunstancias. Niños sanos con vidas normales «que un día tienen mala suerte de sufrir una sepsis y salen adelante sin piernas, por ejemplo».
Leo ya había empezado a caminar, llevaba una vida normal cuando de pronto ocurrió lo inevitable. Aunque su fuerza es sin duda mucho mayor que la de cualquier adulto. «Se ha habituado a todo. Al poco tiempo ya cogía la botella de agua con “las pinzas” de la mano. Con los pies fue algo peor. Nos pedía caminar y quería sus zapatos, pero le tranquilizamos y se le fue pasando. Es un luchador», dice orgulloso David.
Tipos de amputación
A la hora de realizar la amputación, «en ocasiones se hace de forma diferida, es decir, hay tiempo para poder elegir cuál es el mejor nivel», aclara Martínez. Y siempre que se pueda se conservará un muñón con una adecuada longitud.
«En niños es preferible realizar una desarticulación, que es un nivel muy adecuado para protetizar, que dejar un muñón transtibial muy corto que puede a lo largo del crecimiento precisar nuevas cirugías que conlleven una pérdida progresiva de longitud» añade la experta.
El proceso de recuperación empieza días después de quitar el miembro, y antes de colocarle la prótesis hay que preparar el muñón.
«El cirujano tiene en cuenta la ubicación de la cicatriz para que no quede en una zona donde va a haber apoyos. También se intenta que quede moldeado, de forma cónica para que le facilite la colocación de la prótesis», especifica Martínez.
Rehabilitación
El siguiente eslabón es rehabilitar, y los casos de miembros superiores son más complicados ya que, además de fisioterapia, debe hacer terapia ocupacional desde el principio.
«Las terapeutas se encargan de mantener las habilidades y lograr otras nuevas sin prótesis. Si por ejemplo el pequeño pierde el brazo derecho, que es el dominante, debemos lograr un cambio de dominancia y que el brazo izquierdo adquiera las habilidades que tenía el que ha perdido. También intentamos que consiga habilidades con el muñón, porque al ir creciendo va a tener que cambiar de prótesis varias veces y se estropean, por lo que pasará tiempo sin ellas y hay que evitar que se quede sin ninguna capacidad», especifica Martínez.
A Leo esta semana le toman medidas para las suyas. Hoy, la más empleada en amputaciones adquiridas es la denominada mano mioeléctrica. «Debemos enseñar previamente al niño a hacer los movimientos de apertura y cierre sin la mano, para lo cual empleamos un programa específico. Luego aprenden a automatizar los movimientos para la vida diaria», continúa la experta.
En caso de miembro inferior, deben aprender a cargar de forma simétrica, porque la tendencia es hacerlo en la pierna que sienten. «Se comienza con una reeducación progresiva en paralelas, luego bastones y finalmente retirar el bastón. Si la amputación es de ambas piernas, depende del nivel de amputación y de la situación del pequeño».
Un dato relevante es que esta prótesis mioeléctrica tiene una parte positiva, pero también otra negativa, como el peso, el calor en verano... «Por eso, cuando llegan a una edad en la que se han aceptado como son (sobre todo de los pacientes con amputación congénita, ya que no tienen esa sensación de pérdida porque nunca la han tenido y se han acostumbrado a vivir así) muchas veces terminan abandonando su uso en la edad adulta», dice Martínez.
Bebé sin brazos.
Defectos Congénitos
El término general que se utiliza para denominar cualquier tipo de alteración del desarrollo embrionario y fetal humano, independientemente del momento del desarrollo en el que se produzca, es el de defectos (o anomalías) congénitos(as).
Sin embargo, no todas las alteraciones del desarrollo embrionario y fetal se forman en el mismo momento, por ello, y dependiendo del periodo del desarrollo en el que se produzcan, van a recibir diferentes nombres.
Así, lo que se entiende por malformaciones congénitas son las alteraciones físicas, que ocurren durante las primeras 10 semanas contando desde el primer día de la última regla (periodo embrionario).
No obstante, hay algunas alteraciones físicas que se producen durante cualquier momento de las 30 semanas siguientes de embarazo (de la 11 a la 40) -que corresponde al periodo fetal- que no son verdaderas malformaciones.
Para poder distinguir las que son malformaciones de las que no lo son, se ha establecido una terminola diferente.
Así, para las que se forman después de la 10.a semana, que no son malformaciones, su denominación se basa generalmente en los mecanismos patogénicos.
Terminología y definición de los DC
El término DC (que podríamos considerar sinónimo de anomalías, o alteraciones congénitas), incluye cualquier tipo de error del desarrollo, sea físico, psíquico, funcional, sensorial o motor.
Incluso cabe incluir también las alteraciones moleculares y los errores congénitos del metabolismo, porque también son resultado de una alteración de la estructura o función de un gen o de una proteína.
Sin embargo, cuando se producen defectos físicos que afectan a la arquitectura corporal, se denominan malformaciones congénitas.
La palabra malformación hace referencia a las alteraciones de la morfogénesis, ya que ésta consiste en el desarrollo (génesis) de la forma (morfo) característica de los seres vivos.
Por tanto, estas alteraciones pueden tener muy diversos tipos de manifestación, como ausencia de órganos o partes de los mismos, aumento o disminución grave de su tamaño, distintos cambios de su forma normal, y alteración de su localización en el organismo.
Tipos de DC físicos
Dependiendo de los mecanismos por los que se altera el desarrollo físico, se han establecido los siguientes cuatro tipos:
- Malformaciones: Alteraciones que se producen durante el desarrollo intrínseco de cada estructura corporal del embrión.
- Deformaciones: Estructuras corporales que tienen un desarrollo morfológico correcto, pero aparecen deformadas.
- Disrupciones: Alteraciones de órganos o partes del cuerpo que también se formaron bien, pero que posteriormente se destruyeron.
- Displasias: Alteraciones de la formación de los tejidos (histogénesis) que, en muchos casos, suelen manifestarse con el crecimiento posnatal.
Es de suma importancia poder determinar qué tipo de DC tiene un niño. En primer lugar, porque conocer el tipo de alteración, permite identificar el momento del embarazo en el que se pudo originar, lo que es necesario para determinar las posibles causas.
En segundo lugar, porque si se trata de una disrupción, lo más probable es que sea un hecho esporádico; a menos que se produzca como efecto secundario de una malformación vascular, en cuyo caso, podría haber riesgo de repetición, pero para el problema vascular.
Por el contrario, si el defecto, digamos la ausencia de manos, no fuera debido a un proceso disruptivo sino a una malformación, podría existir riesgo de repetición familiar, tanto en otros hijos de la pareja como en los hijos de sus hijos.
Lo mismo ocurre con las deformaciones, aunque en estas es necesario determinar si son debidas a factores externos (por ejemplo un útero materno bicorne, o por pérdidas de líquido amniótico), o si son secundarias a una inmovilidad fetal, ya que la causa de esa inmovilidad podría ser genética y hereditaria (por ejemplo, por un defecto grave del sistema nervioso central, una miopatia congénita, o falta de líquido amniótico por un problema renal hereditario.
Tipos de presentación clínica de los DC
Las alteraciones del desarrollo embrionario y fetal muestran distintos tipos de presentación clínica, que podemos separar en dos grandes grupos:
- Niños que presentan una única alteración del desarrollo.
- Niños que presentan DC afectando a diferentes órganos y/o sistemas, por lo que son niños que presentan múltiples defectos, y cada defecto se considera que se presenta asociado a otros.
Estos 2 grupos son importantes porque sus mecanismos patogénicos pueden ser muy diferentes, y también pueden serlo sus causas.
Causas conocidas de los DC
En la actualidad se reconoce la causa en un 40-50% del total de niños que nacen con defectos congénitos, siendo aun desconocida la causa en el resto de niños con defectos. Las causas que se conocen son de 3 tipos: alteraciones cromosómicas, mutaciones génicas y por efecto de factores ambientales.
Además, no existe una relación patonogmónica entre un tipo de DC y una determinada causa. Cada tipo de DC puede ser producido, no solo por cada uno de los 3 grupos causales, sino por diferentes tipos dentro de cada uno de los 3 grupos y en cualquiera de sus formas de presentación clínica.
En cuanto a cuál es la frecuencia de cada tipo de causas entre los niños en los que se pudo identificar (el 40-50% de los recién nacidos con defectos), se estima que alrededor del 70% son de causa cromosómica, un 20-25% serían génicas y alrededor del 5-10% de causa ambiental.
Sin embargo, los avances que se vienen produciendo tanto en las tecnologías de los análisis cromosómicos con fluorescencia, como en los estudios moleculares, están permitiendo la identificación de alteraciones cromosómicas cada vez más pequeñas, así como de alteraciones genómicas crípticas para los estudios de citogenética de alta resolución y FISH, como se resumirá en este curso.
Por otra parte, los sistemas de investigación para identificar factores no genéticos (ambientales) que alteren el desarrollo embrionario y fetal humano, también han evolucionado. Por tanto, hoy se conocen diversos grupos de factores ambientales que alteran el desarrollo.
| Tipo de Defecto | Causas Conocidas | Frecuencia Estimada |
|---|---|---|
| Cromosómico | Alteraciones en los cromosomas | 70% |
| Génico | Mutaciones en genes | 20-25% |
| Ambiental | Factores ambientales (químicos, medicamentos, etc.) | 5-10% |