Las infecciones son uno de los problemas más frecuentes durante el embarazo, y los antimicrobianos son medicamentos utilizados a menudo en el tratamiento de las infecciones en las mujeres embarazadas.
El embarazo es una situación especial, en la que se producen cambios fisiológicos en la mujer. Los cambios farmacocinéticos que ocurren durante el embarazo (volumen de distribución, metabolismo hepático, aclaramiento renal) pueden alterar los efectos farmacológicos y, además, también hay que tener en cuenta el posible riesgo teratogénico y la toxicidad de los medicamentos en el embrión y el feto.
En general, hay escasa información farmacocinética respecto al uso y la dosificación adecuados de los antimicrobianos en las mujeres embarazadas. A menudo se han utilizado los antimicrobianos en el tratamiento de las embarazadas, pero sin ensayos clínicos que hayan evaluado previamente su eficacia y su seguridad en esta población específica.
Aunque es poco probable que los antimicrobianos que ya han demostrado ser eficaces en el tratamiento de mujeres no embarazadas no lo sean en las embarazadas, los cambios fisiológicos en el embarazo hacen difícil definir la dosificación óptima de los antimicrobianos en ausencia de datos empíricos.
Además, los cambios fisiológicos durante el embarazo varían mucho del primer al tercer trimestre del embarazo. Por otra parte, la mayoría de antimicrobianos cruzan la barrera hematoplacentaria, pero los datos relacionados con el potencial teratogénico y la toxicidad embrionaria, fetal y neonatal de estos fármacos son limitados.
Esta escasa información se debe obtener a partir de diversas fuentes de información que tienen una fiabilidad variable. Frecuentemente, la información empírica acerca de los efectos teratogénicos de los antimicrobianos en las mujeres embarazadas proviene del análisis de series de casos o de estudios de casos y controles retrospectivos y, con menor frecuencia, de cohortes prospectivas, pero con un número reducido de casos y, por tanto, con un bajo poder estadístico.
Además, en algunos casos la única información disponible sólo proviene de estudios en animales. Por tanto, por todos estos motivos las mujeres embarazadas, desde un punto de vista terapéutico, se consideran una población vulnerable.
Categorías de Riesgo de Antimicrobianos en el Embarazo
La siguiente tabla muestra las categorías de riesgo de los antimicrobianos en el embarazo según la clasificación de la Food and Drug Administration (FDA):
| Grupos de antimicrobianos | Categorías de riesgo de los antimicrobianos según la clasificación de FDA | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Antibióticos | A | B | C | D | X |
| Aminoglucósidos | Amikacina Gentamicina Tobramicina | Estreptomicina Kanamicina Neomicina | |||
| Antituberculosos | Isoniazida Rifampicina | Etambutol Etionamida PAS Pirazinamida Rifapentina | |||
| Carbapenems | Doripenem Ertapenem Imipenem-cilistatina Meropenem | ||||
| Cefalosporinas | Cefazolina Cefalexina Cefuroxima | Cefaclor Cefonicid Cefoxitina Ceftriaxona Cefotaxima Ceftazidima Cefepima | |||
| Macrólidos y lincosamidas | Azitromicina Clindamicina Eritromicina Espiramicina | Claritromicina Diritromicina Telitromicina | |||
| Penicilinas, monobactams e inhibidores de betalactamasas | Amoxicilina Penicilina G Penicilina V | Aztreonam Ácido clavulánico Cloxacilina Piperacilina Sulbactam Tazobactam | |||
| Quinolonas | Ciprofloxacina Levofloxacina Norfloxacina Ofloxacina Moxifloxacina | ||||
| Sulfonas, sulfonamidas y trimetoprim | Sulfadiacina Sulfadoxina Sulfametoxazol Trimetoprim | ||||
| Tetraciclinas | Clortetraciclina Doxiciclina | ||||
| Otros antibióticos | Fosfomicina Linezolid Vancomicina | Bacitracina Cloramfenicol Colistemetato Furazolidona Qinupristina/dalfopristina | |||
| Antifúngicos | Anfotericina B Clotrimazol Econazol Miconazol Nistatina | Caspofungina Ciclopirox Fluconazol Terbinafina Voriconazol | Griseofulvina Itraconazol Ketoconazol | ||
| Antiparasitarios | Cloroquina Mefloquina Piperazina Praziquantel Proguanil Quinina | Albendazol Atovaquona Lindano Permetrina Pentamidina Piretrinas Quinacrina Quinidina | |||
| Antivirales | Aciclovir Famciclovir Valaciclovir | Adefovir Amantadina Amprenavir Atazanavir Cidofovir Darunavir Efavirenz Emtricitabina Enfuvirtida Ganciclovir Indinavir Lamivudina Lopinavir Nelfinavir Nevirapina Oseltamivir Rimantadina Ritonavir Saquinavir Stavudina Tenofovir Valganciclovir Vidarabina Zalcitabina Zanamivir Zidovudina | Ribavirina |
Categoría A: Uso seguro durante todos los períodos del embarazo avalado por estudios en humanos.
Categoría B: Uso seguro en animales (utilizando dosis superiores a las utilizadas en humanos). No hay estudios clínicos específicos en humanos. Se acepta su uso durante el embarazo.
Categoría C: Estudios en animales (utilizando dosis superiores a las utilizadas en humanos), han registrado efectos embriotóxicos o teratógenos en alguna o varias especies. No hay estudios clínicos específicos en humanos. Su beneficio terapéutico puede ser eventualmente superior a su eventual riesgo teratógeno, y puede estar justificado su uso en mujeres embarazadas bajo control médico.
Categoría D: Hay evidencias de riesgo para el feto humano. En ciertos casos el beneficio de su uso podría ser superior a su potencial teratogénico utilizado bajo un riguroso control médico.
Categoría E: Son medicamentos teratógenos y están contraindicados en el embarazo.
Consideraciones sobre Antibióticos Específicos
Penicilinas y Cefalosporinas
Las concentraciones plasmáticas de las penicilinas y de las cefalosporinas en las mujeres embarazadas son menores que en las mujeres no embarazadas debido a un aumento de la eliminación renal, que condiciona una semivida de eliminación más corta y un incremento del volumen de distribución. Las penicilinas y las cefalosporinas atraviesan la placenta.
No hay pruebas de que las penicilinas y las cefalosporinas sean teratogénicas en animales o en humanos, y, por tanto, estos antibióticos se consideran antibióticos seguros durante el embarazo.
La información sobre la combinación de amoxicilina y ácido clavulánico es menor. En el ensayo clínico ORACLE, que evaluó la eficacia del tratamiento antibiótico en las mujeres embarazadas con rotura prematura de membranas, el tratamiento con la combinación de amoxicilina y ácido clavulánico no tuvo un efecto significativo en la prolongación del período de gestación, pero se asoció con un incremento de la incidencia de enterocolitis necrosante en los niños expuestos al tratamiento antibiótico en comparación con los no expuestos.
No obstante, en un estudio de seguimiento posterior durante 7 años no se observó que la exposición al tratamiento con amoxicilina y ácido clavulánico se asociará con alteraciones funcionales en los niños expuestos. Aunque hay poca información, se considera que imipenem-cilastatina es un fármaco seguro y eficaz durante el embarazo.
Macrólidos y Licosaminas
Las concentraciones plasmáticas de eritromicina en las mujeres embarazadas varían mucho en comparación con las de los varones y de las mujeres no embarazadas. La eritromicina cruza la placenta y las concentraciones plasmáticas fetales son alrededor del 5 al 20% de las concentraciones maternas.
En las mujeres embarazadas tratadas con eritromicina no se ha observado un aumento del riesgo de malformaciones congénitas. Sin embargo, no se recomienda el tratamiento con sales de estolato de eritromicina porque se ha observado que aumentan el riesgo de hepatotoxicidad en las mujeres embarazadas.
La claritromicina, la azitromicina y la roxitromicina cruzan la placenta y las concentraciones plasmáticas fetales son bajas (alrededor de un 6, 2,6 y 4,3%, respectivamente). A diferencia de eritromicina, los datos sobre el uso de estos macrólidos en humanos y sus efectos teratogénicos son muy limitados.
Se recomienda evitar el uso de telitromicina durante el embarazo porque se desconoce si telitromicina atraviesa la placenta, no hay experiencia de uso en mujeres embarazadas, y se han descrito casos de hepatotoxicidad grave en pacientes tratados con este antimicrobiano.
Las concentraciones plasmáticas de clindamicina en las mujeres embarazadas son similares a las de las mujeres no embarazadas. La clindamicina cruza la placenta y las concentraciones plasmáticas fetales son aproximadamente el 50% de las concentraciones plasmáticas maternas. En las mujeres embarazadas tratadas con clindamicina no se ha observado un aumento de defectos congénitos.
Quinolonas
Las quinolonas tienen una alta afinidad por el tejido óseo y el cartílago, y en los estudios de teratogenía en animales se han observado artropatias prácticamente en todas las especies estudiadas, y en algunos casos con dosis y concentraciones tisulares dentro del margen terapéutico potencial.
Se ha sugerido que las diferencias farmacocinéticas entre las distintas quinolonas podrían relacionarse con diferencias en el riesgo de producir artropatía, pero los datos disponibles no son concluyentes. Por este motivo, se desaconseja el uso de quinolonas en las mujeres embarazadas y en los niños.
No obstante, en algunas series de casos que han incluido un reducido número de mujeres embarazadas que durante el primer trimestre del embarazo fueron tratadas con quinolonas, no se han observado en los neonatos la condropatía descrita en animales u otras malformaciones osteomusculares.
Sulfonamidas y Trimetoprim
Debido a su efecto antifolato se han considerado antimicrobianos de potencial riesgo durante el embarazo. Las concentraciones plasmáticas de las sulfonamidas en las mujeres embarazadas son comparables a las de las mujeres no embarazadas.
Las sulfonamidas atraviesan la placenta y las concentraciones plasmáticas fetales obtenidas son de un 70 a un 90% de las concentraciones plasmáticas maternas. Aunque en animales tratados con sulfonamidas se han descrito efectos teratogénicos (sobre todo hendidura palatina), no se ha observado un efecto teratogénico en mujeres tratadas con sulfonamidas durante el primer trimestre del embarazo.
Sin embargo, no se recomienda su uso durante el tercer trimestre del embarazo por el riesgo de hiperbilirrubinemia o kernicterus en el neonato. Las sulfonamidas compiten con la bilirrubina en su unión a la albúmina, pueden aumentar las concentraciones de bilirrubina libre plasmática e incrementar el riesgo de hiperbilirrubinemia en los neonatos, y sobre todo si son prematuros.
El trimetoprim se administra a menudo en combinación con las sulfonamidas, cruza la placenta y alcanza concentraciones plasmáticas fetales y en líquido amniótico similares a las concentraciones plasmáticas maternas. Generalmente, no se recomienda su administración durante el primer trimestre del embarazo porque se ha señalado que puede aumentar el riesgo de malformaciones congénitas.
En animales tratados con trimetoprim se han observado efectos teratogénicos. Sin embargo, los datos empíricos en humanos son escasos y contradictorios porque en algunos estudios se ha observado un aumento de malformaciones (sobre todo cardiovasculares, labio leporino y defectos del tubo neural), y en otros no se ha observado ningún tipo de malformación.
Se ha sugerido que la administración de ácido fólico durante el primer trimestre del embarazo podría reducir el riesgo de estas malformaciones congénitas asociadas al uso de trimetoprim, pero son necesarios más estudios para determinar la eficacia de este tratamiento.
Tetraciclinas
Se han descrito casos de hepatotoxicidad, algunos muy graves, en mujeres embarazadas tratadas con altas dosis de tetraciclinas administradas por vía intravenosa. Las tetraciclinas cruzan la placenta y se unen por quelación al calcio de las estructuras óseas y dentales del embrión y del feto en desarrollo.
Se han descrito malformaciones congénitas, sobre todo cuando se administran durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo y, por tanto, no se recomienda la administración de tetraciclinas durante el embarazo.
Las tetracilinas provocan una coloración amarrillenta o marrón de los dientes e hipoplasia del esmalte dental, cuando se administran después de la semana 24 de gestación, e inhibición del crecimiento óseo y otras alteraciones esqueléticas, sobre todo en los niños prematuros.
Aminoglucósidos
La gentamicina ha sido el aminoglucósido más evaluado en el tratamiento de las mujeres embarazadas. Las concentraciones plasmáticas de los aminoglucósidos son menores en las mujeres embarazadas que en las mujeres no embarazadas debido a su mayor eliminación renal.
Además, también se ha observado una gran variación de las concentraciones plasmáticas de los aminoglucósidos entre las mujeres embarazadas. Los aminoglucósidos cruzan la placenta, pero las concentraciones plasmáticas fetales son menores que las concentraciones plasmáticas maternas.
Se han descrito sorderas congénitas en los neonatos cuyas madres fueron tratadas con estreptomicina y kanamicina durante el embarazo, y aunque no se han descrito con otros aminoglucósidos, como gentamicina o amikacina, se considera que es un riesgo de todos los aminoglucósidos.
Otros problemas potenciales son el aumento de riesgo de nefrotoxicidad, sobre todo cuando se administran junto a cefalosporinas, y de bloqueo neuromuscular cuando se combinan con fármacos bloqueadores musculares o sulfato de magnesio.
Antituberculosos
La isoniacida, la rifampicina y el etambutol cruzan la placenta. No hay pruebas de efectos teratógenos del tratamiento con isoniazida, rifampicina y etambutol en mujeres embarazadas y, por tanto, estos antituberculosos se consideran los más seguros en el tratamiento de las mujeres embarazadas.
No se recomienda el uso de estreptomicina en el tratamiento de las mujeres embarazadas porque se han descrito sorderas (hasta un 15%) en los hijos de las mujeres tratadas. El potencial teratogénico de otros fármacos utilizados en el tratamiento de la tuberculosis, como pirazinamida, etionamida y cicloserina, no ha sido suficientemente evaluado y no se recomienda su uso en las mujeres embarazadas.
Otros Antibióticos
El cloramfenicol cruza la placenta y las concentraciones plasmáticas en el cordón umbilical son variables (del 30 al 106% de las concentraciones plasmáticas maternas). No se han descrito malformaciones congénitas asociadas al uso de cloramfenicol en mujeres embarazadas.
Sin embargo, el tratamiento con altas dosis de cloramfenicol durante el tercer trimestre del embarazo se ha relacionado con un efecto tóxico característico, un colapso cardiovascular denominado síndrome gris del recién nacido, que ocurre sobre todo en prematuros.
Este efecto tóxico se debe a las concentraciones elevadas de cloramfenicol que presentan los neonatos tratados sin ajustar la posología, porque tienen una menor metabolización por déficit de glucuronil transferasa. Debido a este riesgo y a la disponibilidad de otros antibióticos en la mayoría de casos, algunos autores consideran contraindicado el uso de cloramfenicol durante el último trimestre del embarazo, el parto y el primer mes de vida.
VAGINOSIS en EMBARAZO |Ginecologa Diana Alvarez
Metronidazol y el Embarazo
No se ha demostrado la seguridad del uso de metronidazol durante el embarazo adecuadamente. En particular, los artículos sobre el uso durante el embarazo temprano son contradictorios. Algunos estudios indicaron un aumento de la tasa de malformaciones.
El uso de metronidazol está contraindicado en el primer trimestre del embarazo. Metronidazol se excreta en la leche materna en concentraciones similares a las observadas en plasma. No debe utilizarse durante la lactancia.
Se debe advertir a los pacientes de la posibilidad de somnolencia, mareos, desorientación, alucinaciones, convulsiones o trastornos visuales transitorios.
Consideraciones Adicionales sobre el Metronidazol
Metronidazol es un compuesto estable capaz de penetrar en microorganismos. En condiciones anaeróbicas, los radicales nitrosos que actúan sobre el ADN, se forman a partir de metronidazol por la enzima piruvato-ferridoxin-oxidoreductasa, con oxidación de la ferredoxina y la flavodoxina.
- En pacientes con daño hepático grave o hematopoyesis deteriorada.
- En pacientes tratados con metronidazol, se han notificado ataques convulsivos, mioclono y neuropatía periférica, esta última caracterizada principalmente por entumecimiento o parestesia de una extremidad.
- Metronidazol se metaboliza principalmente por oxidación hepática. Puede producirse un deterioro sustancial del aclaramiento de metronidazol en presencia de insuficiencia hepática avanzada.
- Puede producirse una acumulación significativa en pacientes con encefalopatía hepática y las elevadas concentraciones plasmáticas de metronidazol resultantes pueden contribuir a los síntomas de la encefalopatía.
- La diarrea persistente grave que se produce durante el tratamiento o durante las semanas siguientes puede deberse a la colitis pseudomembranosa (en la mayoría de los casos causada por Clostridium difficile). Esta enfermedad intestinal, precipitada por el tratamiento antibiótico, puede poner en riesgo la vida y requiere un tratamiento inmediato adecuado.
- Amiodarona: Se han notificado casos de prolongación del intervalo QT y torsade de pointes con la administración conjunta de metronidazol y amiodarona. Puede ser apropiado controlar el intervalo QT en el ECG si se utiliza amiodarona en combinación con metronidazol.
- Busulfán: La administración conjunta con metronidazol puede aumentar significativamente las concentraciones plasmáticas de busulfán. No se ha descrito el mecanismo de interacción.
- Medicamentos anticonceptivos: Algunos antibióticos pueden, en algunos casos excepcionales, disminuir el efecto de las píldoras anticonceptivas interfiriendo con la hidrólisis bacteriana de los conjugados esteroides en el intestino y, por ello, reducir la reabsorción de esteroides no conjugados. Por lo tanto, disminuyen los niveles plasmáticos de los de esteroides activos. Esta interacción inusual puede ocurrir en mujeres con una alta excreción de esteroides conjugados a través de la bilis. Se han notificado casos de insuficiencia anticonceptiva oral en asociación con diferentes antibióticos.
- Derivados de la cumarina: El tratamiento concomitante con metronidazol puede potenciar el efecto anticoagulante de estos y aumentar el riesgo de hemorragia como consecuencia de la disminución de la degradación hepática.
- Ciclosporina: Durante el tratamiento simultáneo con ciclosporina y metronidazol existe el riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas de ciclosporina.
- Disulfiram: La administración simultánea de disulfiram puede causar estados de confusión o incluso reacciones psicóticas.
- Litio: Se debe tener precaución cuando se administre metronidazol simultáneamente con sales de litio, ya que durante el tratamiento con metronidazol se han observado concentraciones plasmáticas de litio elevadas. El tratamiento con litio debe reducirse o retirarse antes de administrar metronidazol.
- Micofenolato de mofetilo: Las sustancias que alteran la flora gastrointestinal (p. ej., antibióticos) pueden reducir la biodisponibilidad oral del ácido micofenólico.
- Fenitoína: Metronidazol inhibe el metabolismo de la fenitoína administrada simultáneamente, es decir, se incrementa la concentración plasmática de fenitoína.
- Tacrolimus: La administración conjunta con metronidazol puede aumentar las concentraciones sanguíneas de tacrolimus. El mecanismo propuesto es la inhibición del metabolismo hepático del tacrolimus a través del CYP 3ª4.
Tratamiento de la Tricomoniasis en el Embarazo
Aunque discrepan en la pauta de elección, todos los documentos consultados coinciden en que el tratamiento de la tricomoniasis en la mujer gestante debe realizarse con metronidazol oral.
El sumario de evidencia (SE) de Uptodate explica que la tricomoniasis en la mujer gestante debe tratarse tanto si es sintomática como si no, pues se ha asociado con resultados adversos del embarazo. Para los autores de este sumario el tratamiento de elección, que se adhiere a las recomendaciones de la OMS$ y los CDC#, es el metronidazol 500 mg 2 veces al día durante 7 días, en cualquiera de los trimestres de embarazo.
Añade que la OMS sugiere evitar el metronidazol durante el primer trimestre si es posible y que propone otras pautas alternativas:
- Una dosis oral única de 2g de metronidazol oral como tratamiento de elección.
- Metronidazol oral 200-250 mg 3 veces al día durante 7 días.
A diferencia del anterior, el SE de Dynamed menciona que, aunque la tricomoniasis se ha asociado con resultados adversos en el embarazo (rotura prematura de membranas, pequeño para la edad gestacional, parto pretérmino), el tratamiento de la misma no ha mostrado reducir los resultados adversos perinatales y podría aumentar la tasa de nacidos pretérmino.
El SE de BMJ Best Practice indica que el tratamiento de la tricomoniasis en la mujer embarazada debería realizarse con varias dosis de metronidazol oral.
Fuera también de nuestro contexto sanitario, según la guía de práctica clínica (GPC) de la British Association for Sexual Health and HIV, en la mujer embarazada, metronidazol oral 400 mg 2 veces al día durante 7 días es preferible a otras pautas cortas con altas dosis que no se recomiendan durante el embarazo (grado A1*). La guía también comenta que metronidazol puede utilizarse en los 3 trimestres y que, aunque es cierto que es probable que el tratamiento solucione la tricomoniasis, no se sabe si tiene efectos en los resultados del embarazo.
Al igual que la OMS, la GPC de enfermedades infecciosas incluida en el catálogo de Guiasalud, recomienda (grado de recomendación A*) como tratamiento de elección de la vaginosis por tricomonas en el embarazo, una dosis única de 2 g de metronidazol oral (8 comprimidos de 250 mg). Como alternativa, podría usarse metronidazol oral 500 mg (2 comprimidos de 250 mg) cada 12 horas, durante 7 días (grado de recomendación A*).
La guía explica que: dado que la uretra es el reservorio, el metronidazol tópico no es útil; que el metronidazol se considera seguro durante el embarazo; y que no existe evidencia de que sea teratogénico en el primer trimestre. En las pacientes alérgicas a nitroimidazoles aconseja desensibilización.