La progeria infantil es una enfermedad genética rara, incurable y fatal caracterizada por un envejecimiento brusco y prematuro tanto en los niños como en niñas, sin distinción de razas, provocando niños con la apariencia de ancianos. Bajo el término progeria se agrupan seis trastornos hereditarios de los que ya se conocen algunos genes implicados.
El término progeria proviene del griego pro, “hacia, a favor de” y geron o geras, “viejo” y significa envejecer prematuramente (Sarkar y Shinton, 2001). Aunque existen diferentes síndromes progeroides, el más común es el síndrome de Hutchinson-Gilford, nombrado así en honor a los médicos ingleses Jonathan Hutchinson (1886) y Hastings Gilford (1904). Estos médicos describieron la progeria por primera vez, por lo que en la literatura frecuentemente es abreviada HGPS (Hutchinson-Gilford progeria syndrome) (HGPS, MIM-17667), también denominada progeria infantil.
Imagine que tuviera que vivir toda una vida en tan solo 14 años para luego morir de viejo. Esto le ocurre a cerca de 200 niños en 50 países del mundo. Los niños con progeria generalmente parecen normales al nacer, por lo que la enfermedad no se detecta hasta que los primeros signos y síntomas comienzan a aparecer, en torno a los 12 y 24 meses de edad.
Sammy Basso, el joven italiano que se convirtió en un símbolo de lucha y esperanza a nivel mundial por su batalla contra el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford falleció este 5 de octubre de 2024 a los 28 años de edad. A pesar de vivir con una condición que causa envejecimiento prematuro, Sammy superó los desafíos físicos y limitaciones de su enfermedad para inspirar y educar a pacientes y familiares, investigadores y público general de todo el mundo.
Desde una edad temprana, Sammy se dedicó a crear conciencia sobre la progeria, una enfermedad genética muy rara que afecta a una pequeña parte de la población mundial, con una prevalencia de 1 en 18-20 millones de personas. Fundó la Asociación Italiana de Progeria Sammy Basso ONLUS para recaudar fondos e impulsar la investigación biomédica, con el objetivo de encontrar una cura y mejorar la calidad de vida de los niños afectados.
A lo largo de su vida, Sammy mantuvo una actitud positiva y demostró un notable sentido del humor y resiliencia. Su historia no solo generó apoyo para la investigación de la progeria, sino que también inspiró a millones de personas a valorar la vida y enfrentar los desafíos con valentía. De hecho, RTVE emitirá próximamente un episodio de En Portada dedicado a la progeria, en el que participaron Sammy Basso y Alexandra Peraut, entre otros pacientes.
El legado de Sammy Basso perdurará en las vidas que tocó y en los avances que sus esfuerzos ayudaron a hacer posibles.
La progeria tiene una incidencia de 1 niño por cada 4 millones de nacimientos (Gordon, et al., 1993-2013). La progeria infantil es una enfermedad genética rara, incurable y fatal caracterizada por un envejecimiento brusco y prematuro tanto en los niños como en niñas, sin distinción de razas, provocando niños con la apariencia de ancianos.
Niño con progeria
Los niños con HGPS tienen un desarrollo fetal normal y nacen con un aspecto saludable. Sin embargo, entre los 18 y 24 meses de edad aproximadamente, comienzan a manifestar muchos rasgos característicos de la vejez prematura. En estos pacientes se producen alteraciones en la integridad del tejido conectivo, componente esencial de varios órganos y tejidos como: hueso, músculo, piel, tejido subcutáneo y vasos sanguíneos.
Los signos de la progeria son la falta de crecimiento, ojos saltones, nariz en forma de pico, pérdida de peso y cabello, arrugas y manchas en la piel, rigidez, dislocación de la cadera, ateroesclerosis generalizada, además de enfermedades cardiovasculares y derrames cerebrales. Algunas de las características anteriores son similares a las encontradas en el envejecimiento humano.
En general, el proceso de envejecimiento se produce 5 a 10 veces más rápido que lo habitual en estos pacientes y por ello aparentan mucho mayor edad que la que tienen. La mayoría de los niños con progeria fallecen de enfermedades cardiacas que afectan a millones de adultos con envejecimiento normal. En este contexto, la media de edad de fallecimiento en esta patología es alrededor de los 13 años, con un rango que se extiende de los 8 a los 21 años. Estos niños no sufren la enfermedad de Alzheimer, de cataratas ni de los cánceres típicos del envejecimiento. Otros órganos como hígado, riñones, pulmón, sistema digestivo, médula ósea y cerebro no se ven afectados por la enfermedad.
Un aspecto importante es que los niños con progeria no presentan alteraciones neurológicas, son inteligentes, valientes y están llenos de vida y por esta razón su desarrollo cognitivo y emocional no se correlaciona con el envejecimiento fenotípico (Pollex y Hegele, 2004; Merideth, et al., 2008; Gordon, et al., 1993-2013).
Causas de la Progeria Infantil
El fenotipo característico de este síndrome se debe a alteraciones en la lámina nuclear, estructura formada de filamentos intermedios (lámina A, B y C). Las funciones de la lámina nuclear son: mantener la estructura de la envoltura nuclear y la posición de los poros nucleares, servir de anclaje para la cromatina y de soporte para diversas reacciones asociadas a ella, conformar una plataforma estructural que conecta el núcleo al citoesqueleto de la célula, e influir en la actividad de proteínas que regulan la replicación del ADN, transcripción y regulación del ciclo celular.
Las deficiencias de estas lámina producen un grupo de enfermedades muy heterogéneas denominadas laminopatías. A nivel molecular, estas deficiencias son causadas por mutaciones en el gen LMNA que codifica para las lámina de tipo A y C (Burke y Stewart, 2006; Worman, 2012). La laminopatía progeroide más ampliamente estudiada es el síndrome de Hutchinson-Gilford o progeria infantil (Mounkes y Stewart, 2004; Young, et al., 2006) de la cual nos vamos a enfocar en este artículo.
La mayoría de los casos con HGPS presentan mutaciones puntuales en el gen autosómico LMNA, que produce una lámina A incorrecta llamada progerina. La forma anormal de pre-lámina A altera la envoltura nuclear y, en consecuencia, las células se dividen mal o no lo hacen. La restauración y renovación de los tejidos no se puede realizar y se produce un envejecimiento muy rápido. Los núcleos de las células de los niños con progeria están deformados, presentan modificaciones estructurales (herniaciones y lóbulos). Molecularmente presentan alteraciones en la organización de la cromatina, que predispone a rupturas de la doble cadena en el ADN y a una senalización inadecuada para su reparación la cual propicia a un arresto en la replicación celular e inducción de la senescencia o muerte celular (Liu, et al., 2006; Baek, et al., 2013).
La progeria infantil es una enfermedad genética rara con un modelo de herencia autosómico dominante. Sin embargo, los casos típicamente son esporádicos y presentan mutaciones de novo, lo que significa que la enfermedad no fue transmitida por sus progenitores (Stables y Morley, 1994).
Las lámina A y C son codificadas por el mismo gen (LMNA) que se localiza en el cromosoma 1, mientras que la B es codificada por el gen (LMNB) ubicado en el cromosoma 5. El ARN mensajero (ARNm) que contiene información para la síntesis de la lámina C se forma por la transcripción de LMNA hasta el exón 10, mientras que para la lámina A continúa la transcripción hasta el exón 12. Los dos transcritos resultantes de diferente longitud son traducidos en los ribosomas del citoplasma y originan las lámina: C o A. Por este origen común, la lámina A se considera como una lámina C a la que se le añade un segmento extra de 77 aminoácidos.
La lámina A se sintetiza como un precursor denominado prelámina-A que, en su segmento carboxilo-terminal posee 4 aminoácidos (CAAX), donde C es cisteína, A corresponde a un aminoácido alifático y X a cualquier aminoácido. El motivo CAAX induce un proceso ordenado de modificaciones postraduc-cionales (farnesilación, metilación) que serán fundamentales para originar la lámina A madura y correctamente activa. Estos aminoácidos terminales de la lámina A no existen en la lámina C.
La mutación más frecuente que causa HGPS es una mutación puntual en la posición 1824 en el exón 11 del gen de la prelámina-A que consiste de la sustitución de una citosina por una timina en la tercera base del codón 608. Esta mutación no cambia el aminoácido codificado, pero activa un punto críptico de corte en el procesamiento del ARNm lo que provoca la síntesis de una variante de prelámina-A con pérdida de 50 aminoácidos en el extremo carboxilo. Esto no afecta el motivo CAAX que es codificado por el exón 12. Esta proteína más corta es conocida como progerina o lámina AD50, que carece de un sitio de corte por la enzima Zmpte24 y que, por lo tanto, afecta específicamente la maduración de la prelámina-A en la lámina A, la cual permanece farnesilada constitutivamente, se acumula en el núcleo y presenta alteraciones estructurales, así como defectos en la organización de la cromatina que desarrollan los síntomas del envejecimiento prematuro (De Sandre-Giovannoli, et al., 2003; Eriksson, et al., 2003).
Síntesis de la lámina A y de la progerina
El primer paso que sufre la prelámina-A es la farnesilación (unión de un grupo farnesilo, lípido de 15 carbonos), en el grupo tiol de la cisteína (C) del segmento CAAX, por medio de una farnesiltransferasa (FTasa) citosólica. Así, esta proteína se dirige hacia el núcleo y reconoce el sitio correcto de unión en la envoltura nuclear. En un segundo paso, el grupo de los 3 aminoácidos terminales (-AAX) se separa de la prelámina quedando como aminoácido terminal la cisteína farnesilada. Este paso se realiza en la membrana del retículo endoplasmático por acción de la metaloproteinasa Zmpste24, con sus sitios activos hacia el citoplasma.
El tercer paso consiste en la metilación de la cisteína farnesilada por la acción de la isoprenilcisteína carboxil metiltransferasa también localizada en el retículo endoplasmático. Posteriormente, a través de los poros nucleares, las importinas translocan la prelámina-A al núcleo, donde finalmente experimenta un corte proteolítico por acción nuevamente de la enzima Zmpste24. La prelámina-A se corta en dos segmentos: uno que contiene los últimos 15 aminoácidos de la prelámina-A y que es degradado (incluida la cisteína farnesilada y metilada) y el otro, forma la lámina-A madura que se fija a la envoltura nuclear interna por medio de diversas proteínas de unión (Barrowman, et al., 2008).
En la progeria infantil, la lámina-A alterada más corta sufre los cambios de farsenilación, metilación y su translocación al núcleo, pero su segmento terminal de 15 aminoácidos no puede cortarse por la enzima Zmpste24. Esto es debido a que las secuencias para realizar el corte y liberación de la proteína madura están ausentes y por lo tanto permanece farnesilada y origina una proteína anormal que se denomina progerina (figura 2) (De Sandre-Giovannoli et al., 2003). La progerina se acumula en el núcleo y altera la estructura de la envoltura nuclear, y consiguientemente la función nuclear y del fenotipo de este raro síndrome (Cao, et al., 2007; González y Andrés, 2011; Reddy y Comai, 2012).
Síntomas de la progeria
Investigación de la Progeria
En 1998, los doctores Leslie Gordon y Scott Berns crearon la fundación para la investigación de la progeria (PRF, de sus siglas en inglés) tras enfrentarse al diagnóstico de HGPS de su hijo Sam de 22 meses de edad. La falta de información de la enfermedad, la ausencia de tratamiento y de investigación científica orientada a descubrir las causas del síndrome y una potencial cura, motivaron a los doctores y a un grupo de colegas para fundar la PRF.
Esta organización, única en el mundo, realiza investigación acerca de la progeria, promueve el conocimiento de la enfermedad y recauda fondos para los proyectos de investigación. La PRF cuenta con un banco de células y tejidos de pacientes con progeria y de sus familiares para las investigaciones de la progeria y otras enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Actualmente, la PRF tiene un registro de 49 líneas celulares de ninos con progeria alrededor de todo el mundo. Las edades de estos niños varían entre 8 meses y 17 años de edad. También se tiene el registro de 36 líneas de células de sus familiares más inmediatos.
Los miembros del Consorcio Genético y las líneas celulares del banco de células de la PRF fueron esenciales para los experimentos que condujeron al descubrimiento del gen causante de la progeria, un paso necesario para la búsqueda de la cura. El número de científicos interesados en investigar la progeria ha aumentado gracias al descubrimiento del gen. Este primer objetivo culminó en 2003 con la identificación de la mutación del gen LMNA como causante de la enfermedad (De Sandre-Giovannoli, et al., 2003; Eriksson, et al., 2003).
Experimentación animal
Más allá de los estudios con cultivos celulares, los investigadores consiguieron reproducir la enfermedad usando modelos murinos modificados genéticamente en los que se sustituyó la secuencia del gen LMNA normal codificante de la lámina-A por una idéntica a la que portan los enfermos con HGPS; es decir con la mutación que impide el correcto procesamiento de la lámina-A. Al igual que ocurre en la HGPS, los ratones así modificados nacen sanos, pero inmediatamente comienzan a manifestar los mismos síntomas que se observan en los humanos (Mounkes, et al., 2003).
Otro modelo animal, se basó en la importancia de la enzima Zmpste24 para el correcto procesamiento de la lámina-A. Se emplearon ratones deficientes en la proteasa Zmpste24 (ratones knockout Zmpste24−/−) para analizar los efectos de su ausencia. En los animales experimentales esta ausencia determina la acumulación de una pre-lámina A farnesilada que no es cortada en ninguno de los segmentos de aminoácidos. Los resultados demostraron que estos animales tienen apariencia normal hasta las tres semanas de vida posnatal, momento en el cual comienzan a manifestar un proceso de envejecimiento prematuro, idéntico a los niños con HGPS, caracterizado por alopecia...
Investigadores españoles ya han dado el primer paso este año, al utilizar la tecnología de edición genética CRISPR-Cas9 en ratones con progeria. El secreto está en una revolucionaria técnica llamada CRISPR, una especie de tijeras moleculares que sirven para editar o modificar el ADN de cualquier organismo con una facilidad sin precedentes. Los roedores con progeria sometidos a este tratamiento vivieron un 25% más.
Hasta la fecha, la progeria no tiene cura, pero las investigaciones en curso muestran cierta esperanza en cuanto al tratamiento. En este contexto, aunque se han logrado avances significativos en modelos murinos mediante terapia génica que revierten la mutación responsable, su aplicación en seres humanos aún no es viable. Por esta razón, muchos de los tratamientos en desarrollo se enfocan en mitigar los principales síntomas de la enfermedad.
En 2020, la FDA aprobó el primer medicamento disponible para tratar la progeria: el lonafarnib, que ha demostrado prolongar la vida de los pacientes en un 30% de media. Actualmente, diversas líneas de investigación -entre ellas, las que estamos llevando a cabo en el CiMUS- tienen como objetivo evaluar nuevos tratamientos que, combinados con el lonafarnib, permitan incrementar tanto la esperanza como la calidad de vida de los niños que padecen esta dolencia.
Progeria: El síndrome que envejece niños | Causas, síntomas y tratamientos actuales
Diagnóstico
El diagnóstico se basa simplemente en la observación de los rasgos característicos de esta enfermedad en los pacientes que la padecen.
Se deben realizar los estudios que sean precisos para evaluar el grado de afectación en los diferentes aparatos y sistemas implicados, principalmente a nivel óseo, oftalmológico y cardíaco.
Tratamiento
Se trata de una enfermedad genética irreversible, no tiene tratamiento . A lo sumo se van tratando las posibles alteraciones que pueden darse en los diversos órganos a raíz del envejecimiento de los mismos.
La vida media de estos pacientes es de unos 13 años, oscilando en un rango entre los 7 y los 25 años de vida, no superando la adolescencia la gran mayoría de los pacientes. Las principales causas de fallecimiento son la arterioesclerosis, el infarto agudo de miocardio y la trombosis.
Medidas preventivas
Al tratarse de una enfermedad genética debida a una mutación espontánea no existen medidas preventivas para la progeria.
Dos de los grandes problemas a los que se enfrentan estos pacientes son la falta o demora de diagnóstico y tratamiento adecuados, debido a la escasa investigación y financiación en esta patología. En el caso de la progeria, actualmente no hay cura y las terapias paliativas existentes tienen un beneficio limitado.