La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es una de las enfermedades más frecuentes en endocrinología pediátrica. Comprende un grupo de enfermedades hereditarias autosómicas recesivas debidas a defectos en alguna de las enzimas o de la proteína transportadora, implicadas en la vía esteroidogénica en la glándula suprarrenal, lo que resulta en una producción deficiente de cortisol y aldosterona.
La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es consecuencia del déficit monogénico recesivo de alguna de las proteínas (enzimáticas o transportadoras) implicadas en la biosíntesis de cortisol y aldosterona. Su causa mayoritaria (95 %) son alteraciones del gen CYP21A2 responsable del déficit de esteroide-21-hidroxilasa (HSC-21OHD), entidad no infrecuente incluida en el cribado neonatal.
El déficit de 21 hidroxilasa (21-OHD, OMIM#201910) es responsable del 95 % de los casos de HSC y está relacionado con una amplia gama de comportamientos clínicos, desde formas clásicas (CL), con graves manifestaciones neonatales, hasta formas no clásicas (NC) de inicio tardío e, incluso, formas crípticas, todas ellas de tipo recesivo.
La HSC-21OHD no es infrecuente en sus formas más graves, de 1 en 10.000 a 20.000, y es extraordinariamente frecuente en sus formas leves en algunas zonas, 1:200 en el área mediterránea.
Además de la HSC-21OHD, existen otros déficits mucho menos frecuentes que dan lugar a la HSC (Tabla I). Cada uno de ellos tiene su marcador metabólico, el esteroide que se acumula por encima del nivel en que tenga lugar el bloqueo. Estos marcadores han facilitado y siguen permitiendo la clasificación clínica (Fig. 1). Sin embargo, cada vez más, los hallazgos genotípicos (alteraciones documentadas en alguno de los genes implicados) tipifican/clasifican estos déficits.
Los estudios genotípicos a aplicar en la HSC, con excepción de 21OHD y 11OHD (deficiencia de 11β-hidroxilasa) que requieren todavía abordajes preferentemente monogénicos, son de tipo multigénico (paneles y secuenciación masiva) y permiten el estudio simultáneo de paneles de genes, facilitando la detección de alteraciones que, debidamente validadas como patogénicas, tipificarán el déficit.
Datos genotípicos debidamente validados como causales, permiten confirmar la enfermedad y podrán ser utilizados en el diagnóstico de portadores, prenatal y preimplantacional, no así las alteraciones clasificadas como inciertas o en conflicto.
La limitación inherente a las variantes inciertas hace que sigan siendo necesarios los datos bioquímicos mencionados, cuyas limitaciones veremos en el apartado: “Marcador bioquímico [17OHP] vs. genotipo CYP21A2. Ventajas e inconvenientes”.
Alteraciones en este gen causan la deficiencia de 11β-hidroxilasa (OMIM#202010), segunda en frecuencia (aproximadamente el 4 % de todos los casos de HSC) con una incidencia de 1 en 100.000 a 200.000 nacidos vivos.
La 11β-hidroxilasa es una enzima mitocondrial P450 tipo I, responsable de la conversión de 11-desoxicortisol en cortisol y de 11-desoxicorticosterona en corticosterona y su defecto, al igual que el de 21OHD, ocasiona acumulación de andrógenos (Fig. 1) (Tabla I). Pero, a diferencia de esta, no presentan pérdida salina y pueden asociar hipertensión debido a la actividad mineralcorticoide que presenta la 11-desoxicorticosterona que se acumula.
Su metabolito marcador es el 11-desoxicortisol y una fuente de error en el diagnóstico es la interferencia analítica del 21-deoxicortisol que se acumula en la 21OHD que, en ocasiones, ha llevado a diagnósticos erróneos de déficit de 11-OH en casos afectos de la HSC-21OHD, lo que tiene una importante trascendencia, tanto en el manejo clínico como en el asesoramiento genético de estos pacientes.
Las alteraciones del gen CYP17A1 son la causa de la deficiencia de 17α-hidroxilasa (OMIM#202110) que representa aproximadamente el 1 % de los casos de HSC, es, por tanto, una forma muy poco frecuente de HSC.
Las alteraciones de 3BHSD2 (cromosoma 1p3, OMIM#201810) son una causa muy poco frecuente (<1 %) de HSC. En esta deficiencia se ve afectada la síntesis de todos los esteroides (corticoides, mineralocorticoides y andrógenos), tanto a nivel suprarrenal como gonadal.
La deficiencia de P450 oxidorreductasa (POR) (OMIM#207410) es una variante rara de HSC de incidencia desconocida y que se manifiesta como una aparente deficiencia combinada de CYP17A1 y CYP21A2.
Las alteraciones del gen STAR (localizado en 8p11.2, OMIM#201710) (Tabla I) causan la hiperplasia lipoide que es la forma más grave de HSC.
Las alteraciones de CYP11A1 causan la deficiencia de la enzima que cataliza el paso de colesterol a pregnenolona dentro de la mitocondria (OMIM#118485). Existen muy pocos casos descritos en la literatura médica.
La HSC-21OHD es recesiva, tanto en sus formas graves como leves; en estas últimas, uno de los alelos puede ser grave (50-70 % de las formas leves no crípticas). Se trata de un locus complejo (Fig. 2), cuya estructura contribuye al mecanismo por el que se generan la gran mayoría de sus alteraciones, que luego se trasmiten de forma estable por generaciones.
El gen CYP21A2 se localiza en el brazo corto del cromosoma 6 (citobanda 6p21.3), dentro del complejo mayor de histocompatibilidad humano (HLA) (Fig. 2). Este hecho explica que muy pronto se conociera que algunos haplotipos HLA se asociaban con determinadas formas clínicas de HSC y, aun no conociendo todavía el gen ni sus alteraciones, pudieran realizarse diagnósticos de portadores siguiendo de forma indirecta el gen heredado, mediante los haplotipos HLA.
En la actualidad, se conoce bien el gen y sus alteraciones, y los diagnósticos en pacientes se dirigen de forma directa a la detección de estas, que son tanto de tipo puntual como reordenamientos y conversiones más complejos, deleciones y duplicaciones.
En la figura 2 se muestra la organización del locus con varios de los genes duplicados: en el caso de CYP21A2 (gen funcional) su pseudogén inactivo CYP21A1P. Ambos están formados por diez exones y presentan un alto nivel de homología de secuencia del 98 % en sus exones y del 96 % en sus intrones.
El pseudogén CYP21A1P es inactivo debido a la presencia de múltiples alteraciones patogénicas, pequeñas inserciones o deleciones y variantes patogénicas puntuales que impiden la síntesis de una proteína funcional. Esta alta homología existente entre gen y pseudogén favorece mecanismos de recombinación y conversión durante la meiosis.
La recombinación asimétrica da lugar a genes quiméricos (híbridos de deleción, denominados rutinariamente deleciones) y también, grandes conversiones del gen. Estos grandes reordenamientos, que fueron los primeros detectados en las formas clásicas de la enfermedad, se encuentran en el 25 % de los alelos graves.
La mayoría de las alteraciones restantes en las formas clásicas y también en las formas leves son cambios puntuales.
La existencia de este mecanismo, si bien complica el estudio por la existencia del pseudogén en el que preexisten las alteraciones y los alelos complejos con deleciones, duplicaciones y conversiones, facilita el que un panel limitado de alteraciones, permita caracterizar una amplia proporción de los alelos causales, caracterizando >90 % de los alelos en pacientes con formas graves.
Las deleciones y conversiones grandes del gen son siempre de tipo severo o grave, ya que impiden que se produzca proteína funcional (alelos nulos), las alteraciones puntuales pueden ser de tipo leve y también severo.
La forma clínica que asocian, como hemos señalado, vendrá definida por la funcionalidad de la combinación de los alelos paterno y materno (Fig. 3).
El espectro clínico de la HSC-21OHD abarca desde formas neonatales, que comprometen la vida (clásica pierde-sal) o son crípticas, aunque clásicas (virilizante simple en varones), hasta formas leves de aparición tardía (pediátrica o adulta) no clásicas en las que uno de los alelos deficientes puede ser grave. La relación entre el genotipo CYP21A2 (definido por la gravedad conjunta de alteraciones, alelos paterno y materno) y la expresión clínica es fuerte; aunque debe garantizarse un análisis genotípico experto, porque es un locus complejo.
Si bien la 17-OHP es el marcador metabólico de la deficiencia, el genotipado de CYP21A2, dada su independencia fisiológica de situaciones de estrés, prematuridad, etc., contribuye como herramienta diagnóstica, ya que existe una muy fuerte correlación genotipo-fenotipo en esta entidad clínica que analizaremos más adelante (v. apartado: “Correlación genotipo-fenotipo. Formas clínicas graves [clásicas] y leves [no clásicas]”) (Fig.
Las manifestaciones clínicas de la HSC-21OHD han sido revisadas exhaustivamente en diversas publicaciones y guías actuales y no constituyen el objetivo de este artículo; no obstante, nos referiremos a ellas brevemente dada la estrecha relación mencionada entre la gravedad de la presentación clínica y el grado de afectación enzimática.
Aproximadamente, el 75 % de los pacientes con HSC forma CL tienen la forma PS que, sin detección neonatal, supone en los varones la presentación con una crisis grave de pérdida salina que pone en peligro la vida.
La HSC-21OHD es responsable de >80 % de la insuficiencia suprarrenal pediátrica y es la causa más frecuente de genitales externos masculinizados en individuos afectados con cariotipo 46,XX.
En la forma clásica virilizante simple (VS), una mínima producción de aldosterona permite evitar la PS.
La forma virilizante simple (VS) en varones es críptica neonatalmente y el genotipo favorece su correcta detección.
La forma NC puede manifestarse en la infancia o en la edad adulta temprana con pubarquia precoz o un cuadro clínico parecido al síndrome de ovario poliquístico, y puede ser también asintomática. Esta forma leve puede, en ocasiones, detectarse en el cribado, pero no requerirá intervención alguna, por lo que su correcta clasificación en esta etapa será esencial.
Saber que el tratamiento prenatal es posible en la HSC forma clásica, pero solo puede hacerse con consentimiento informado y en centros de referencia. El déficit de 21-hidroxilasa origina una menor síntesis de glucocorticoide y mineralocorticoide que, en sus formas más graves, compromete la vida.
La acumulación del producto previo al bloqueo, la 17-hidroxiprogesterona (17OHP) que se desvía hacia la formación de andrógenos a nivel periférico, da lugar a la virilización neonatal de las niñas, característica de estas formas graves.
La esteroide 21-hidroxilasa (21-OH) está codificada por el gen CYP21A2 (Fig. 2), cuyas alteraciones patogénicas provocan que la actividad enzimática se encuentre reducida o, incluso, sea nula, lo que conduce a la acumulación de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) que se desvía hacia la formación de andrógenos, tanto en la suprarrenal como de forma periférica(1,2). Recientemente, se ha documentado la potencia androgénica de estos metabolitos periféricos originados por la vía back-door(2).
El gen CYP11B1, ubicado en el cromosoma 8q21 (Tabla I), consta de nueve exones y está a 40 kb de su gen homólogo CYP11B2 que codifica la aldosterona sintetasa.
El 21-deoxicortisol es de hecho considerado en la actualidad un marcador sensible y específico para detectar portadores de la deficiencia de 21OHD(2) (v. apartado: “Marcador bioquímico (17OHP) vs. genotipo CYP21A2.
En las figuras 2 y 3 se incluyen las alteraciones frecuentes y el efecto funcional que producen.
Los esteroides marcadores identifican los distintos déficits, pero presentan interferencias analíticas en directos inmunoanálisis y no discriminan alelos graves. El genotipo de CYP21A2 resulta útil al no verse afectado por situaciones de estrés o prematuridad y poder estar libre de variantes de interpretación incierta. Una batería de alteraciones CYP21A2 validadas clínicamente permite caracterizar >90 % de las alteraciones graves permitiendo confirmar/descartar/clasificar la enfermedad ya en el periodo neonatal.
Tabla I: Genes y enzimas implicadas en la Hiperplasia Suprarrenal Congénita (HSC)
| Gen | Enzima Deficiente | Cromosoma | OMIM |
|---|---|---|---|
| CYP21A2 | 21-hidroxilasa | 6p21.3 | 201910 |
| CYP11B1 | 11β-hidroxilasa | 8q21 | 202010 |
| CYP17A1 | 17α-hidroxilasa | 10q24.3 | 202110 |
| 3BHSD2 | 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 | 1p3 | 201810 |
| POR | P450 oxidorreductasa | 7q11.2 | 207410 |
| STAR | Proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda | 8p11.2 | 201710 |
| CYP11A1 | Enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol | 15q24.1 | 118485 |
Hiperplasia suprarrenal congénita: Fisiopatología, diagnóstico y tratamiento
Ubicación de las glándulas suprarrenales