El cáncer es una patología que motiva con mayor frecuencia la preservación de la fertilidad en pacientes en edad reproductiva. En los últimos 30 años se ha incrementado la incidencia de cáncer en adolescentes (de 15 a 18 años), a expensas sobre todo de los carcinomas, linfomas y tumores derivados de las células germinales.
Pero también los resultados de los tratamientos contra el cáncer han mejorado significativamente en las mismas tres décadas, por lo que hoy es posible obtener la curación en un amplio porcentaje de los pacientes, con diferencias según el tipo de cáncer y la extensión inicial al momento del diagnóstico.
Las condiciones sociales, económicas y culturales también han jugado un papel importante al ser determinantes para que la mujer busque retrasar cada día más el momento de promover su fertilidad con el objetivo de alcanzar metas personales, profesionales, sociales, económicas, etc.
Para las pacientes, el objetivo es brindar información que oriente sobre una patología oncológica en particular y las estrategias de prevención de daño a su potencial reproductivo inmediato o futuro, sea tanto por la enfermedad, como consecuencia de las terapias utilizadas para su tratamiento o por el paso del tiempo.
El objetivo es proporcionar a los médicos lineamientos básicos para que tengan herramientas que les permitan brindar un asesoramiento adecuado, oportuno y preciso para cada situación, en lo general y en lo particular, a las pacientes jóvenes con patología oncológica.
Con la finalidad de poder abarcar los diferentes aspectos relacionados con esta temática, se dividió a los participantes en este Primer Consenso Nacional de Preservación de la Fertilidad en diez mesas de trabajo, cada una centrada en un tema específico.
Previamente a la reunión presencial, se distribuyó entre los participantes la bibliografía más reciente, así como la que se consideró, por parte de los coordinadores, como más relevante para los objetivos del consenso. Todos los participantes recibieron la bibliografía completa y conocían con antelación la mesa que les había sido asignada.
Al mismo tiempo, se envió un formulario con todos los puntos a tratar en cada mesa de trabajo y que se consideraron importantes para el consenso. Durante la jornada de trabajo presencial, se otorgó un tiempo de discusión para todas las mesas. En cada una de ellas, el coordinador tuvo la libertad de discutir en mayor o menor profundidad algún tema o tópico en específico que creyera conveniente.
Posteriormente, tuvo lugar una sesión conjunta con todos los miembros del consenso en la que, el coordinador de cada mesa expuso las conclusiones que fueron debatidas por todos los participantes.
Carcinoma Cérvico-Uterino (CaCU) y Preservación de la Fertilidad
El Carcinoma Cérvico-Uterino (CaCU) es una de las neoplasias malignas más frecuentes entre mujeres de países con ingreso medio y bajo. Cerca del 40 % de los casos de esta neoplasia se diagnostican antes de los 45 años.
Para las etapas tempranas se recomienda basar la estadificación en la revisión del cono. En etapas tempranas el tratamiento es principalmente quirúrgico.
El tratamiento del Carcinoma Cérvico-Uterino microinvasor (IA1 y IA2) consiste en la realización de una histerectomía extrafascial, con o sin la realización de Linfadenectomía Pélvica Bilateral dependiendo del estatus de la Permeación Linfo Vascular.
La American Joint Committe on Cancer señala que el factor de riesgo para recurrencia más importante en Carcinoma Cérvico-Uterino es la afectación ganglionar, describiendo que en etapas IB la probabilidad de afectación ganglionar pélvica hasta de 20 %.
Las pacientes en etapas tempranas y operadas de histerectomía radical con Linfadenectomía Pélvica Bilateral y con afectación ganglionar tienen un mayor porcentaje de recurrencia en comparación con las que no (74,4 % vs 85,6 %, p=0.04).
Según los factores de riesgo de recurrencia presentes, estará indicada o no la adyuvancia (Tabla 1). Se consideran como pacientes con riesgo intermedio aquellas que tengan como hallazgos patológicos la presencia de tumores mayores de 4 cm, con Permeación Linfo Vascular y que invadan más de 1/3 del estroma. A estas pacientes se les debe administrar radioterapia adyuvante.
Se considera como pacientes de alto riesgo de recurrencia las que presentan como hallazgos patológicos ganglios linfáticos con metástasis, márgenes positivos y afectación parametrial.
La LPB puede ocasionar morbilidad postoperatoria en las pacientes, como la presencia de linfoceles hasta en un 20 % y no se conoce el efecto de éstos en la fertilidad.
La radioterapia, en forma independiente de sus modalidades, tiene un efecto deletéreo en la función reproductiva y ovárica. Las dosis terapéuticas que se requieren en el tratamiento del Carcinoma Cérvico-Uterino van desde 75 - 85 Gray. La falla ovárica se presenta con exposición a 6 Gray.
Sin embargo, hay otros factores asociados como la edad (odds ratio (OR) 1,8, p< 0,001), radioterapia a pelvis (OR 25,4, p< 0,001) y dosis mayores a 10 Gray. El útero deja de ser funcional con la exposición a 25 Gray. El efecto de la radioterapia en el útero se traduce en disminución de su tamaño, fibrosis, atrofia e isquemia miometrial y endometrial.
Esto puede interferir con la implantación embrionaria, aumento de riesgo de aborto o parto prematuro. La quimioterapia también puede dañar la función ovárica por diferentes mecanismos y, adicionalmente, este daño dependerá del esquema y de la dosis aplicada (Tabla 2). Los esquemas estudiados, preferentemente cuando se usa neoadyuvancia, son con agentes platinados a dosis no terapéuticas y taxanos.
Es indispensable conocer el deseo de preservar la fertilidad para establecer una evaluación adecuada y un tratamiento preservador de fertilidad. Una vez que se confirma con la paciente su deseo de preservar su fertilidad, el biólogo de la reproducción deberá iniciar el estudio de la reserva ovárica para orientar en forma adecuada a la paciente. Esto puede hacerse de manera concomitante al resto de su evaluación oncológica.
Los tipos histopatológicos que pueden ser candidatos a tratamiento preservador de fertilidad son el epidermoide, adenocarcinoma o adenoescamoso. La evaluación inicial requiere evaluar el tamaño tumoral, así como la profundidad de invasión y afectación a otros órganos, sobre todo los ganglios linfáticos. Para esto, la resonancia magnética (RM) es la mejor herramienta.
Su precisión diagnóstica para el tamaño tumoral es de una sensibilidad de 65 % (57-72 %), una especificidad del 96,5 % (95,1-97,6 %), un valor predictivo positivo del 77,3 % (69,2-84,1 %) y un valor predictivo negativo del 93,8 % (92 - 95,3); para establecer la profundidad de la invasión, tiene una sensibilidad de 16,7 %, especificidad de 95,3 % (93,8 - 96,5 %), y valores predictivos positivo y negativo de 7,8 % (2,2 - 18,9 %) y 97,9 % (96,8 - 98,7 %), respectivamente.
El papel de la RM es para la evaluación inicial del tamaño tumoral, la profundidad de invasión y la afectación de otros órganos adyacentes.
Todas las pacientes con deseo reproductivo deberán ser llevadas a técnicas de reproducción asistida de alta complejidad para obtención y crio - preservación ovular, previo al tratamiento oncológico. Las candidatas ideales son las pacientes en etapas I A 1, I A 2 y I B 1. En pacientes en etapas I B 2 y I B 3, la evidencia sobre los beneficios reproductivos potenciales es escasa. En etapas localmente avanzadas, no se puede conservar el útero, por lo tanto y hasta el momento, no hay posibilidad de embarazo. La alternativa es conservar la función ovárica por medio de la transposición ovárica. Los reportes de preservación de la función ovárica con este tipo de técnica van desde un 50 % a un 90 %.
En pacientes con etapas I A 1 sin Permeación Linfo Vascular, realizar un cono cervical (preferible un cono frío, aunque se puede realizar con asa diatérmica) con margen de, al menos, 5 mm.
En etapa I B 1, el tratamiento de elección es la traquelectomía radical con Linfadenectomía Pélvica Bilateral o ganglio centinela. Esta requiere conservar el útero y los ovarios. El cérvix se reseca casi totalmente dejando, al menos, 5 mm de la porción craneal para la colocación de un cerclaje. Se recomienda la colocación de cerclaje con una sutura no absorbible del 0, así como una sonda transcervical por, al menos, 3 semanas para evitar estenosis. Los ligamentos útero-sacros deben ser removidos a 1-2 cm del cérvix con preservación del plexo nervioso hipogástrico. Se recomienda dejar un margen vaginal de 1-2 cm. Los uréteres deben ser disecados y separados completamente del cérvix.
En etapas I B 3, no se recomienda preservar útero debido al riesgo incrementado de recurrencia.
En etapas localmente avanzadas (I B 3 a II B), considerar la conservación de la función ovárica por medio de la transposición ovárica.
Cáncer Endometrial (CaE) y Preservación de la Fertilidad
El cáncer endometrial (CaE) es el cáncer ginecológico más frecuente en países desarrollados y el segundo en países en vías de desarrollo. Se presenta con mayor frecuencia en la postmenopausia, pero el 25 % de los casos son en mujeres premenopáusicas y el 3-5 % en mujeres de menos de 40 años al momento del diagnóstico.
En mujeres jóvenes, el Cáncer endometrial habitualmente es de tipo endometrioide bien diferenciado, estrógeno-dependiente, con escasa tendencia a invadir el miometrio y asociado a buen pronóstico.
La estadificación correcta del Cáncer endometrial es crítica para definir el tratamiento adecuado. Deben realizarse exámenes sanguíneos y urinarios de rutina, incluyendo niveles de CA-125, dado que la elevación de este marcador podría sugerir enfermedad avanzada.
Pueden utilizarse distintas modalidades de evaluación radiológica para mejorar la precisión de la estadificación clínica. Se han comparado ultrasonido transvaginal, Tomografía Computarizada y Resonancia Magnética para la evaluación del tumor primario, sin que se hayan descrito diferencias relevantes en cuanto a su utilidad y precisión.
La evaluación de las pacientes candidatas a tratamiento conservador debe incluir 3 criterios estrictos. La evaluación histeroscópica es el mejor método de evaluación de la neoplasia primaria (para evitar errores de subestadificación clínica) y el mejor método para seguimiento y evaluación de la respuesta al tratamiento.
Las opciones actuales para preservación de la fertilidad se limitan a tratamientos hormonales. Las pacientes que decidan optar por tratamiento conservador hormonal deben ser ampliamente advertidas acerca de los riesgos potenciales, dado que a la fecha no se ha demostrado científicamente cuál es el tratamiento con progestina óptimo.
Se han probado dosis variadas de diferentes agentes progestacionales. Kalogiannidis y cols, en 2011 publicaron los resultados de una revisión de estudios que incluyeron pacientes tratadas con acetato de medroxi-progesterona o acetato de megestrol, evaluadas mediante biopsia endometrial cada tres meses. La tasa global de respuesta fue 73 % (media de 4 meses, rango 1-15 meses) y la tasa de recaída fue 36 % (seguimiento promedio de 22 meses, rango 6-73 meses).
Hay pocos datos con alto poder estadístico que establezcan el tipo de progesterona, vía de administración o la dosis, ya que la información sobre eficacia y toxicidad de los progestágenos en cáncer de endometrio es limitada, los estudios provienen de meta-análisis, estudios observacionales, series y reportes de casos incluyendo diferentes dosis, fármacos y esquemas.
La Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia establece que las progestinas a utilizar deben ser acetato de medroxi progesterona o acetato de megestrol. El seguimiento de las pacientes debe incluir ultrasonido transvaginal en forma seriada, biopsias endometriales y CA-125; el muestreo periódico del endometrio debe realizarse cada 1 a 6 meses.
El Cáncer endometrial en pacientes menores a 45 años es menos común, pero aparentemente tiene mejor pronóstico que en pacientes de mayor edad. Sin embargo, el Cáncer endometrial detectado a edad joven incrementa el riesgo de cáncer asociado al Síndrome De Lynch/Cáncer Colorrectal No Polipósico Hereditario (CCNPH), así como la posibilidad de cáncer ovárico sincrónico o metacrónico no relacionado a Síndrome De Lynch/Cáncer Colorrectal No Polipósico Hereditario.
La seguridad de los tratamientos de reproducción asistida en pacientes con historia de cáncer ginecológico ha sido motivo de preocupación, aunque varios estudios han arrojado información tranquilizadora. La estimulación ovárica no parece asociarse a un incremento en el riesgo de recaída y los embarazos subsiguientes no agravan el pronóstico oncológico.
Existen estrategias para mantener los niveles de estradiol bajos durante la estimulación ovárica controlada, de tal manera que las pacientes con cánceres estrógeno-dependientes permanezcan a salvo y no se incremente la recurrencia tumoral.
Algunos estudios con pacientes de cáncer mamario han demostrado que el uso de inhibidores de aromatasa combinado con agonistas de hormona liberadora de gonadotropinas para desencadenar la ovulación, en lugar de gonadotropina coriónica humana, puede reducir la exposición a estrógenos y la incidencia del síndrome de hiperestimulación ovárica.
Por otro lado, evidencia reciente indica que en un mismo ciclo menstrual pueden existir múltiples oleadas de reclutamiento de folículos dominantes y que, por ende, el concepto de una ventana estrecha de oportunidad para el reclutamiento folicular podría ser erróneo.
De esta manera, la disponibilidad actual de antagonistas de Hormona Liberadora de Gonadotropinas combinada con el descubrimiento de las múltiples oleadas de reclutamiento, han permitido el advenimiento de la Hiperestimulación ovárica controlada de inicio aleatorio (random-start HOC) en la fase folicular tardía o en la fase lútea del ciclo menstrual para la crio-preservación embrionaria en pacientes con cáncer.
La Sociedad Americana de Medicina de la Reproducción (American Society for Reproductive Medicine, ASRM) revisó recientemente la evidencia acerca de tasas de fertilización y embarazos logradas después de vitrificación y desvitrificación de ovocitos. Las cifras publicadas muestran resultados similares a los obtenidos cuando se utilizan ovocitos frescos en ciclos de Fertilización In Vitro / Inyección Intra Citoplásmica del Espermatozoide.
De acuerdo con las estadísticas de Globocan para México en el año 2018, el cáncer de ovario (CaO) ocupó el octavo lugar como causa de enfermedad maligna en las mujeres mexicanas, siendo el tercer tumor ginecológico después del Carcinoma Cérvico-Uterino y el Cáncer endometrial.
PRESERVACIÓN DE LA FERTILIDAD: RESERVA OVÁRICA, ETIOLOGÍA, TÉCNICAS... - Ginecología y Obstetricia -
Tabla 1: Factores de Riesgo de Recurrencia en Carcinoma Cérvico-Uterino
| Riesgo | Hallazgos Patológicos | Tratamiento Adyuvante |
|---|---|---|
| Intermedio | Tumores mayores de 4 cm, Permeación Linfo Vascular, Invasión de más de 1/3 del estroma | Radioterapia adyuvante |
| Alto | Ganglios linfáticos con metástasis, Márgenes positivos, Afectación parametrial | A determinar según el caso |
Tabla 2: Efecto de la Quimioterapia en la Función Ovárica
| Esquema de Quimioterapia | Agentes Utilizados | Efecto en la Función Ovárica |
|---|---|---|
| Neoadyuvancia | Agentes platinados (dosis no terapéuticas), Taxanos | Daño potencial a la función ovárica (depende de la dosis) |