Un estudio internacional, que involucró a 2.600 familias, ha revelado el significativo impacto de las variantes genéticas raras heredadas en el autismo, un trastorno poligénico que presenta desafíos en su diagnóstico y tratamiento. Este estudio arroja luz sobre la intrincada relación entre la genética y el trastorno del espectro autista (TEA).
Representación del espectro autista.
Según la Organización Mundial de la Salud, aproximadamente uno de cada 160 niños padece un TEA, una condición multifactorial que afecta la comunicación, el comportamiento social y el lenguaje. Los individuos afectados requieren asistencia integral que involucre a los sectores médico, educativo y social.
Avances en la Genómica del Autismo
Las causas exactas del autismo aún son en gran medida desconocidas. No obstante, los avances en genómica y biología molecular sugieren una base genética compleja. Un diagnóstico temprano es crucial para iniciar intervenciones psicosociales desde la infancia, optimizando el progreso y bienestar de los afectados. Estos avances permiten comprender mejor los mecanismos genéticos que contribuyen a la aparición del autismo hereditario, lo que facilitará el desarrollo futuro de herramientas de tratamiento farmacológico.
Variantes Genéticas y su Impacto
El trabajo se centra en las alteraciones estructurales, cambios en segmentos largos de ADN como deleciones, duplicaciones, inserciones o inversiones. Anteriormente, la investigación analizaba principalmente cambios de un único nucleótido. Este tipo de variantes genéticas son especialmente relevantes por su impacto potencial sobre la regulación de la expresión génica.
El estudio involucra a unas 1.000 familias, con más de 3.000 individuos entre afectados, hermanos sanos y progenitores, y a unos 2.000 más en el estudio de réplica. Una tercera parte de las familias del estudio inicial provienen de la muestra clínica REACH, que incluye a afectados del Hospital Universitario Mutua Terrassa, del Hospital Universitario Sant Joan de Déu y de centros clínicos de California (Estados Unidos).
Una de las contribuciones más significativas del trabajo es la clasificación de regiones funcionales relevantes en el genoma según su intolerancia a presentar variantes estructurales. En palabras de la investigadora Roser Corominas (UPF-CIBERER-IMIM), «uno de los principales retos de la técnica WGS es la interpretación de las variantes identificadas».
Según los expertos, si se excluyen las variantes estructurales patogénicas conocidas -que representan el 1,9 % de los casos de TEA-, el estudio revela que las variantes estructurales identificadas contribuyen al 11 % de los casos, una cifra importante. De estas, la mitad son mutaciones de novo que afectan a genes concretos, y la otra mitad son mutaciones heredadas que alteran elementos reguladores o genes.
Herencia Paterna vs. Materna: Un Nuevo Enfoque
Genes de papá y mamá: ¿quién te hereda qué?
El estudio revela una mayor transmisión paterna de variantes estructurales en regiones reguladoras de la expresión génica que no toleran variaciones. Este hallazgo contradice la noción previa de predominancia materna en la transmisión de mutaciones que originan proteínas truncadas. La idea general de que el riesgo genético transmitido provendría predominantemente de las madres se basa en su menor vulnerabilidad al trastorno.
El esfuerzo para definir con mayor precisión los componentes del paisaje genético del autismo ha dado lugar a un listado de genes que están alterados en los pacientes. Estos nuevos descubrimientos, que dan pistas sobre las grandes funciones del cerebro que están alteradas, también revelan cuáles son los elementos del genoma que podrían ser dianas para desarrollar futuras terapias.
Tal como indican los autores, «la investigación revela que muchas de las alteraciones detectadas en los pacientes tienen un impacto sobre elementos que regulan la expresión de genes. Aunque aún se está lejos de las aplicaciones terapéuticas, esto podría abrir futuras opciones para obtener mejoras clínicas en los pacientes si somos capaces de modular -es decir, aumentar o disminuir- la expresión de determinados genes».
En resumen, el estudio ha determinado que estas alteraciones (o variantes estructurales) que afectan a segmentos largos del genoma están presentes en cerca del 11 % de los pacientes, cuando hasta ahora se consideraban responsables de menos del 2 % de los casos.
Las pruebas genéticas pueden ayudar a identificar las causas subyacentes del autismo.
"El trabajo es relevante porque nos ha permitido analizar la parte más desconocida del genoma e identificar variantes que hasta ahora no se habían visto y descubrir además que hay una parte del riesgo genético de padecer TEA que se hereda y que viene predominantemente del padre, lo que nos demuestra que la herencia del autismo es más compleja de lo que se pensaba", concluye Corominas.
Tabla Resumen de Hallazgos Clave
| Aspecto | Hallazgo Clave |
|---|---|
| Variantes Genéticas | Impacto significativo de variantes genéticas raras heredadas en el autismo. |
| Herencia Paterna | Mayor transmisión paterna de variantes estructurales en regiones reguladoras de la expresión génica. |
| Regiones Funcionales | Clasificación de regiones funcionales relevantes en el genoma según su intolerancia a presentar variantes estructurales. |
| Porcentaje de Casos | Las variantes estructurales identificadas contribuyen al 11 % de los casos de TEA. |
William M. Brandler et al. Paternally inherited cis-regulatory structural variants are associated with autism.