La hepatitis B sigue siendo un importante problema de salud pública a nivel mundial. Si bien las indicaciones de tratamiento están bien establecidas en las guías de práctica clínica, existen ciertos grupos de riesgo como las embarazadas y los pacientes inmunosuprimidos, que requieren de un manejo diferente y específico de la infección por el virus de la hepatitis B (VHB).
A nivel mundial, unos 350-400 millones de personas son portadores de antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg), y se estima que unas 600.000 personas mueren cada año como consecuencia de la hepatitis B. Aproximadamente un tercio de la población mundial presenta evidencia de infección presente o pasada por el virus de la hepatitis B (VHB).
Existen distintos marcadores serológicos de infección por VHB que están resumidos en la tabla 1. Las principales vías de transmisión de la hepatitis B incluyen la horizontal, por medio de transfusión de hemoderivados contaminados, empleo de drogas por vía intravenosa o contacto sexual, y la transmisión vertical, de madres a hijos, que continúa siendo una de las vías primordiales para la persistencia de la infección por VHB, sobre todo en zonas endémicas como el sudeste asiático y África subsahariana.
El riesgo de cronicidad tras la infección aguda varía según la edad, siendo del 80-90% entre los neonatos infectados nacidos de madres portadores del antígeno e del VHB (HBeAg) positivo, 30% en niños menores de los 6 años, 16% entre los 5-9 años y 7% en niños infectados entre los 10-19 años.
La historia natural de la infección por VHB es un proceso dinámico, que esquemáticamente puede dividirse en 5 fases: la fase de inmunotolerancia, hepatitis crónica HBeAg positivo, fase de portador inactivo, hepatitis crónica HBeAg negativo y seroaclaramiento del HBsAg (curación).
Las recomendaciones actuales de tratamiento de la Asociación Europea y Española para el Estudio de Hígado (EASL y AEEH), se basan en la presencia de DNA VHB>2.000UI/mL junto con elevación de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y presencia de necroinflamación o fibrosis moderada en la biopsia hepática. Sin embargo, el manejo clínico de la infección por VHB se modifica en ciertas situaciones especiales como la inmunosupresión, dado el elevado riesgo de reactivación de la infección, o embarazo, de cara a prevenir la transmisión vertical del virus.
Hepatitis B y Embarazo: Consideraciones Específicas
La infección por el virus de la hepatitis B (VHB) es muy frecuente en el mundo. En España el número de portadores de esta enfermedad es aproximadamente del 2%. El marcador de hepatitis B (HbsAg) se solicita a todas las embarazadas en el primer trimestre del embarazo, por el riesgo de transmisión de madre a hijo que existe y la posibilidad actual de evitar esta infección en el recién nacido.
La planificación familiar debe ser siempre valorada en mujeres en edad reproductiva previamente al inicio de tratamiento antivírico, dada la potencial teratogenicidad del tratamiento durante el embarazo (tabla 2)8. En los casos con fibrosis leve y niveles de ALT normales o mínimamente elevados, el tratamiento para el VHB puede ser potencialmente diferido. Por contra, en aquellas mujeres con fibrosis avanzada o cirrosis, el tratamiento debería iniciarse de forma inmediata independientemente de la planificación familiar.
Si se consensúa un «embarazo planificado», se podría plantear tratamiento finito con Peg-Interferon (Peg-IFN), siempre que una contracepción efectiva pueda asegurarse. En caso de que exista contraindicación para el tratamiento con Peg-IFN o no haya respuesta al mismo, tratamiento con análagos de los nucleósidos/nucleótidos (AN) es una opción terapéutica.
Existe controversia sobre el empleo de AN durante los primeros meses de la gestación, sin embargo estudios recientes sugieren que la administración de lamivudina o tenofovir (TDF) no se asocia a una mayor teratogenicidad9. De hecho, datos derivados del registro internacional Antiretroviral Pregnancy Registry entre 1989-2012, mostraron un riesgo de malformaciones del 2,4% en pacientes bajo tratamiento con TDF9, similar al riesgo de 2,7% de la población general10. Por todo ello, actualmente el fármaco de elección tanto por su seguridad durante el embarazo como por su alta barrera genética, es el TDF.
Si una mujer se queda embarazada mientras recibe tratamiento, la indicación de tratamiento debe ser reevaluada, manteniéndolo en aquellos casos con fibrosis evolucionada o cirrosis, siendo el AN de elección TDF por las características comentadas previamente. En aquellas pacientes en las que se decide continuar tratamiento, en caso de recibir tratamiento con lamivudina, tenofovir o telbivudina, no es necesario el cambio de AN. Sin embargo, si el tratamiento basal era entecavir, adefovir o PegIFN, se recomienda suspensión y cambiar a TDF.
La hepatitis crónica B no influye en la capacidad de quedarse embarazada, ni provoca problemas de malformaciones o enfermedades en el niño. Únicamente está contraindicado el embarazo si la mujer está en tratamiento para esta enfermedad. Tampoco existe evidencia de que el embarazo influya en la enfermedad de la madre.
El mayor riesgo de transmisión vertical se encuentra en el período perinatal. A pesar de una adecuada inmunoprofilaxis activa, mediante la administración de la inmunoglobulina de la hepatitis B (IGHB), y pasiva, por medio de la vacunación en las primeras 12 horas de vida, la transmisión perinatal del VHB todavía no se ha eliminado completamente11. La HBeAg es una proteína del VHB cuya presencia en suero aumenta significativamente la infectividad del virus y se correlaciona con una alta carga viral, siendo el riesgo de transmisión 17 veces mayor en hijos de madres HBeAg positivo (OR=17,07, IC 95% 3,39-86,01), según datos de un estudio de casos y controles realizado en China, que también constató que los otros factores asociados a un aumento, en este caso lineal, de la tasa de infección intrauterina del VHB eran el título de HBsAg (p=0,0117) y la carga viral del VHB (p<0,01)12.
De hecho, se estima que el riesgo de transmisión vertical en embarazadas HBeAg positivo con carga viral elevada (DNA VHB >106-107UI/mL), se sitúa en torno al 10%. La importancia de evitar la transmisión vertical radica, básicamente, en el hecho de que el riesgo de progresión a infección crónica es inversamente proporcional a la edad al ser infectado, siendo superior al 80% en los recién nacidos13.
La actual recomendación tanto de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL) como de la Asociación Americana para el Estudio del Hígado (AASLD), es iniciar tratamiento en el tercer trimestre en aquellas gestantes con DNA superior a 106-107UI/mL6,13. Esta decisión está apoyada por resultados de un estudio realizado en China, en el que a las embarazadas HBeAg positivo con DNA VHB>107 copias/mL se les recomendaba tratamiento con telbuvina entre la semana 20-32 de gestación, sirviendo como grupo control aquellas mujeres que optaron por no recibir tratamiento. Hasta un tercio de las paciente tratadas presentaron carga viral<500 copias/mL en el momento del parto, en comparación con el 0% del grupo de no tratadas, y ninguno de los niños nacidos de madres tratadas se infectaron, en contraste con el 8% de los recién nacidos de madres sin tratamiento14.
Pero, como se ha comentado antes, la infección por VHB tiene un alto riesgo de transmitirse al recién nacido en el momento del parto, especialmente en las madres portadoras del virus en fase replicativa (cuando se detecta el virus multiplicándose activamente en sangre). El riesgo de contagio al recién nacido es alto oscilando entre el 40 y 90% y no influye que el parto se produzca por vía vaginal o por cesárea. Una vez infectado, hasta el 90% de ellos pueden desarrollar una infección crónica. Sin embargo, este riesgo se reduce o anula casi por completo (más del 95% de los casos) mediante la administración de inmunoglobulina específica frente al VHB en dosis única y la administración de la primera dosis de vacuna anti hepatitis B inmediatamente después del parto (en las primeras 12 horas de vida), continuando la administración de otras dos dosis de vacuna al mes y a los 6 meses de la primera. Esta pauta de profilaxis no sólo protege al niño de la infección durante el parto, sino que además permite la lactancia materna sin riesgo de infección posterior. En el niño que ha recibido profilaxis, se suele vigilar la eficacia de esta en los primeros meses.
Casos de Hepatitis B en mujeres embarazadas aumenta en más de un 100% en un año
Con respecto al parto, un estudio mostró que el parto vaginal se asociaba a una mayor tasa de transmisión a pesar de inmunoprofilaxis (19,9 vs <5%, p0,03)15. Sin embargo, posteriormente Wang et al. constataron que, al alargar el seguimiento a un año, no existían diferencias significativas entre cesárea, fórceps y parto vaginal en cuanto a la reducción de incidencia de fracasos de la vacuna (7,3%, 7,7%, 6,8%, p=0,89)16. Otros factores como la rotura prematura de membranas, prematuridad, bajo peso o baja puntuación Apgar al nacer (<7) tampoco se han relacionado con una mayor frecuencia de transmisión11. Asimismo, varios trabajos, incluyendo un metaanálisis, han descartado que la lactancia sea un factor de riesgo para la transmisión de la infección17,18, por lo que, a pesar de que el HBsAg pueda ser detectado en la leche materna, actualmente la lactancia no está contraindicada6. En relación con el tratamiento con NA y lactancia materna, se sabe que el TDF se elimina por la leche, por lo que la lactancia materna no está indicada debido a que todavía existen pocos datos sobre la seguridad del tratamiento con AN durante la misma.
Recomendaciones Clave
- Las mujeres con fibrosis avanzada o cirrosis deben recibir tratamiento antiviral frente al VHB.
- En caso de fibrosis leve, la decisión de iniciar tratamiento puede diferirse a después del parto.
- La inmunoprofilaxis mediante IGHB y vacunación en las primeras horas del nacimiento evita la transmisión en la mayoría de los casos, recomendándose además tratamiento con AN a partir de las 20 semanas en gestantes con DNA VHB>106-107UI/mL.
- En caso de requerirse tratamiento durante el embarazo, actualmente el fármaco de elección dado su bajo riesgo de teratogenicidad (FDA B) y su alta barrera genética es el TDF.
Reactivación de la Hepatitis B en Pacientes Inmunosuprimidos
La prevalencia en nuestro medio de portadores de infección por el VHB (HBsAg positivo) o infección curada (HBsAg negativo/anticuerpos contra el core (anti-HBc) positivo) se sitúa en torno al 0,7 y 8,7%, respectivamente19. Ambos grupos de pacientes presentan alto riesgo de reactivación de la infección cuando están sometidos a quimioterapia, o tratamiento inmunosupresor ya sea por trasplante de órgano sólido o hematopoyético, o por enfermedad reumatológica, gastrointestinal o dermatológica.
La recomendaciones de la AASLD definen reactivación del VHB el aumento de la replicación viral (aumento ≥2 log en comparación con los niveles basales o aparición del DNA VHB a niveles superiores a ≥100UI/ml) en un individuo con niveles previos estables o indetectables20. La reactivación de la hepatitis B se describió por primera vez hace casi 40 años21, y desde entonces se ha observado un riesgo más elevado en pacientes del ámbito onco-hematológico, principalmente aquellos que reciben tratamiento biológico con agentes anti-CD2022,23.
No obstante, casos de reactivación del VHB han sido descritos en relación con prácticamente todos los fármacos inmunosupresores, pudiendo asociarse a una alta tasa de morbimortalidad24,25, motivo por el que actualmente se recomienda realizar cribado de infección por VHB a todo paciente que va a ser sometido a quimioterapia, tratamiento inmunosupresor o biológico. En la figura 1 se recogen los diferentes tipos de reactivación de la infección por VHB en función al estado serológico del paciente previamente al inicio de terapia inmunosupresora. De acuerdo al anterior esquema, el despistaje recomendado debería incluir determinación del HBsAg y IgG anti-HBc, debiendo completarse el estudio mediante cuantificación del DNA VHB, y también anti-HBs en aquellos casos en los que el anti-HBc es positivo (fig. 2).
Aquellos pacientes HBsAg positivo, independientemente del DNA VHB, que vayan a recibir tratamiento inmunosupresor o quimiterápico deben recibir profilaxis con AN durante el tratamiento y hasta 12 meses después de su finalización6,7. Con respecto al AN de elección, el fármaco con el que posee mayor experiencia es la lamivudina, que podría ser suficiente en pacientes con baja carga viral (DNA VHB<2.000UI/mL) y corta exposición al tratamiento inmunosupresor. Sin embargo, dada la alta morbimortalidad asociada a los casos de reactivación del VHB, en casos con carga viral elevada o que vayan a requerir de tratamiento inmunosupresor a largo plazo, se recomienda el uso de un AN más potente y con alta barrera genética como el entecavir o TDF6,7.
Aquellos pacientes sin marcadores serológicos de infección por VHB deberían ser vacunados, aunque probablemente requerirán de dosis mayores a las habituales para alcanzar títulos de anti-HBs6.
Clínicamente, la reactivación del VHB puede manifestarse como una hepatitis aguda sintomática, que en casos graves, puede conducir a fallo hepático agudo e incluso a la muerte25,26. Sin embargo, algunos casos de reactivación son asintomáticos y se resuelven espontáneamente, o pueden conllevar la persistencia de la infección por el VHB, que puede pasar desapercibida hasta que se presenta como enfermedad hepática avanzada o cuando se transmite26.
En los casos de reactivación, la fase inicial que tiene lugar durante el tratamiento inmunosupresor o citotóxico, se caracteriza por una acentuación de la replicación viral reflejándose en un aumento brusco del DNA VHB. La segunda fase, definida por la restauración de la función inmunitaria tras la retirada del tratamiento inmunosupresor, produce una rápida destrucción de hepatocitos infectados por el VHB mediada por los linfocitos T, y que clínicamente se manifiesta en forma de hepatitis o fallo hepático agudo, con elevación analítica de los niveles de ALT, y en los casos más severos, también de bilirrubina. Por último, la fase de recuperación, durante la cual, en la mayoría de los casos, los niveles de DNA VHB disminuyen, y el daño hepático mejora, volviendo los marcadores serológicos a su situación basal25,26.
La incidencia de reactivación del VHB no está bien establecida, y depende de muchos factores como las características del huésped, la enfermedad subyacente, el tipo de terapia inmunosupresora y el estado serológico previo. Entre las variables que han sido descritas como factores de riesgo para la reactivación del VHB se encuentran características basales de los individuos, ciertos tipos de tumores e inmunosupresores y el estado serológico previo, tal y como aparece resumido en la tabla 3.
Con respecto a la cronología, la reactivación del VHB puede tener lugar en cualquier momento tras el inicio de la terapia inmunosupresora, sin embargo, en aquellos casos secundarios al uso de quimioterapia, suele acontecer típicamente tras el segundo o tercer ciclo27, y en los pacientes tratados con rituximab, el VHB suele reactivar a los 6 meses del inicio de tratamiento28, y hasta un año después de finalizado el tratamiento29.