El cáncer de próstata (CaP) es la neoplasia más común en hombres mayores de 50 años en el mundo occidental. Dado que su proliferación está mediada por andrógenos y su supresión ante la ausencia de éstos, es un buen modelo del uso de hormonoterapia.
El tratamiento médico para el CaP se inició con la descripción de la hormono-dependencia por Huggins & Hodges, quienes demostraron que la orquiectomía reduce la velocidad de crecimiento tumoral, lo que les hizo ganadores del Premio Nobel en 1941. Los andrógenos estimulan los receptores androgénicos de la próstata y son transportados dentro de las células epiteliales, donde son convertidos en dihidrotestosterona por la 5a-reductasa, que es la forma más activa de la testosterona.
Por lo anterior, el bloqueo androgénico (BA) permite inducir apoptosis en ciertas células susceptibles del CaP, al reducir la síntesis de andrógenos y su interacción con el receptor androgénico. El marcador más útil una vez establecido el diagnóstico de CaP para su seguimiento y respuesta al BA, son los niveles séricos de antígeno prostático específico (APE).
Se ha observado que con niveles de APE > 50 ng/ mL al momento del diagnóstico, se incrementa el riesgo de muerte por CaP, siendo los pacientes candidatos para iniciar el tratamiento con BA para retrasar la progresión de la enfermedad. Por otra parte, los pacientes con APE < 8 ng/mL tienen bajo riesgo de morir por CaP, cuando son sometidos a una terapia con intento curativo.
El BA es la piedra angular en el tratamiento del CaP metastásico, al incrementar la supervivencia global en los pacientes y retrasar la progresión de la enfermedad así como la aparición de síntomas. Aunque también se emplea en forma coadyuvante a las terapias con intento curativo como la radioterapia externa y braquiterapia en la enfermedad localizada de alto riesgo y localmente avanzada, con el objetivo de hacer más susceptibles a las células neoplásicas.
En algunas series se administra en forma preparatoria en pacientes candidatos a prostatectomía radical, para tratar de disminuir el volumen tumoral e incrementar la posibilidad de márgenes negativos. Existe una amplia variedad de fármacos eficaces para lograr niveles de testosterona incluso menores a la castración, por lo que el BA juega un papel importante en el tratamiento del CaP avanzado.
Este tipo de tratamiento no es inocuo dado que tiene efectos adversos, por lo que es importante tomar en cuenta el tiempo y tipo de prescripción para individualizar el tratamiento desde el punto de vista de complicaciones, riesgos, costos y demás factores que a continuación se discuten.
Visannette y medicamentos análogos ( Zoladex )
Modalidades del Bloqueo Androgénico Farmacológico
Existen diferentes modalidades de hormonoterapia, entre ellas:
- Hormonoterapia Neoadyuvante: Se plantea el inicio del BA previo al tratamiento curativo (cirugía o radioterapia), con el objeto de reducir el tamaño de la neoplasia para mejorar el pronóstico de la terapia aplicada, y así disminuir los efectos adversos y complicaciones del procedimiento, dado que se ha asociado a un incremento en el periodo libre de enfermedad y a un mejor control local en ambas modalidades.
- Hormonoterapia Adyuvante: Está indicada para el CaP localmente avanzado, manejado con radioterapia externa como intento curativo. La administración del BA adyuvante a la radioterapia es variable, y se puede prolongar hasta dos a tres años posteriores al final de las radiaciones.
La hormonoterapia adyuvante está indicada en pacientes candidatos a prostatectomía radical con ganglios pélvicos positivos, enfermedad tumoral localmente avanzada y enfermedad localizada, de acuerdo a las guías europeas. Esto ha mostrado en diversos meta-análisis un incremento en la sobrevida global a cinco años, en el periodo libre de enfermedad y en el control local en un 80%, enfatizando la supervivencia en pacientes con CaP con afección linfática macroscópica.
Esquema del Bloqueo Androgénico
La forma de administrar el BA varía en cuanto al tiempo de prescripción y en relación al efecto que se obtiene, dependiendo si es a nivel central o también a nivel periférico, subdividiéndose en:
- BA Total: Se aplica desde 1989 y tiene el objetivo de bloquear la producción androgénica suprarrenal o su efecto a nivel periférico, y está indicado en la castración farmacológica (con agonistas LHRH) o quirúrgica. Incrementa la supervivencia en un 5%, comparado con el empleo de los agonistas LHRH en monoterapia.
- BA Parcial: Se emplean medicamentos que inhiben la producción de andrógenos testiculares (70% a 85%), sin bloquear la producción o acción de andrógenos suprarrenales, por lo que el paciente mantiene cierto estímulo hormonal que podría provocar la progresión más pronta de la enfermedad.
- BA Continuo: Es aquel que se administra sin interrupción desde el diagnóstico y durante la evolución de la enfermedad, hasta que el paciente progresa a un estadio hormono refractario o fallece.
- BA Intermitente: Se implementan periodos de deprivación androgénica seguidos por fases sin tratamiento, en función de la progresión, medida periódicamente con APE, testosterona sérica y las manifestaciones clínicas (cada tres a seis meses).
El principal objetivo de esta modalidad es reducir la tasa de efectos indeseables del BA mediante periodos sin tratamiento durante los cuales aumenta la testosterona, permitiendo mejorar temporalmente la calidad de vida, la disfunción eréctil, la masa y fuerza muscular, las alteraciones del estado de ánimo, disminuyendo la desmineralización ósea, con un menor costo, mejor apego al tratamiento y reducción de la velocidad de transición a un estado hormono-refractario.
Previo a la aplicación de esta modalidad terapéutica, debe de existir un periodo de inducción con BA continuo de seis a nueve meses de duración. El momento más aceptado en la literatura médica para el reinicio de la hormonoterapia es un incremento en el valor del APE > 4 ng/mL (rango de 4-15 ng/mL) en enfermedad no metastásica, y > 10 (rango de 10-20 ng/mL) en enfermedad metastásica. Es importante enfatizar que los pacientes con enfermedad metastásica extensa, no son buenos candidatos para el BA intermitente por su pronta progresión.
Bloqueo Quirúrgico
El BA inició con la orquiectomía simple bilateral en 1941 por un abordaje escrotal, con la modalidad de pulpectomía o sólo resección del parénquima testicular con la preservación del epidídimo y cordón espermático para disminuir la sensación de vacío escrotal. Tiene el beneficio de ser un tratamiento de inicio inmediato, que mejora la supervivencia y retarda la progresión de la enfermedad, de bajo costo si se compara con el BA farmacológico por periodos prolongados, además se ha reportado que se puede realizar ambulatoriamente con anestesia local o regional.
Sin embargo sus limitaciones son:
- La persistencia de la producción androgénica suprarrenal.
- No permite la posibilidad de BA intermitente, dado que es irreversible.
- No es útil en casos de CaP resistente a la castración u hormono-refractario.
- Se trata de un procedimiento quirúrgico que conlleva un riesgo bajo de complicaciones.
- Puede asociarse a dolor crónico asociado al mismo procedimiento quirúrgico.
- Tiene un impacto psicológico en los pacientes con ciertos prejuicios sociales.
Fármacos Disponibles para la Hormonoterapia o BA
En la actualidad existen distintas opciones farmacológicas para suprimir la testosterona a niveles de castración para el manejo de pacientes con CaP, entre los que se incluyen derivados estrogénicos, antiandrógenos esteroideos y no esteroideos, análogos LHRH y antagonistas LHRH.
Estrógenos
Históricamente, los derivados del estilbestrol fueron los primeros esquemas de tratamiento hormonal en ser descritos para el CaP. El dietilestilbestrol (DES) ejerce un efecto supresor sobre la liberación de LHRH por el hipotálamo, gonadotropinas por la hipófisis (LH y FSH) y testosterona por los testículos por medio de una retroalimentación negativa. Poseen un efecto citotóxico agregado sobre las células tumorales que se ha visto involucrado en la disminución de los niveles intratumorales de andrógenos.
La dosis a la que se administran es variable, siendo de 1 a 5 mg cada 24 horas, sin embargo, la dosis recomendada con menores efectos adversos es de 2 mg cada 24 horas. Presentan una buena absorción vía oral, alcanzando niveles plasmáticos de testosterona de 0.2 a 0.8 ng/mL dependiendo de la dosis, dentro de los primeros 30 días de su administración.
Los efectos adversos son dosis dependientes, siendo el mayor efecto adverso el riesgo protrombótico cardiovascular (trombosis arterial y venosa). Otros efectos adversos menores incluyen trastornos gastrointestinales (náusea, vómito), retención hídrica, disfunción eréctil, ginecomastia, alteración en el perfil lipídico y síndrome metabólico.
Debido a su efecto protrombótico y a la disponibilidad de fármacos con un mejor perfil farmacológico, se ha disminuido su uso (no forma parte de la terapia de primera línea), y se utiliza sólo en casos muy seleccionados por el riesgo de mortalidad cardiovascular. Otro beneficio de los derivados estrogénicos es su bajo costo. Tienen un efecto similar a la orquiectomía en la reducción de la progresión de la enfermedad y en la mayor supervivencia, por lo que la aplicación de estos medicamentos depende de la morbilidad asociada a los efectos adversos estrogénicos.
Antiandrógenos
Funcionan al impedir la unión de los andrógenos naturales con sus receptores mediante un antagonismo competitivo, ocupando su lugar en el receptor androgénico y consecuentemente, impidiendo la activación de las células efectoras por lo que tienen un papel importante a corto plazo, cuando se inicia la terapia con agonistas LHRH porque evitan el efecto de recrudecimiento o llamarada (flare up), producido por el pico en la secreción de testosterona.
Por sus mecanismos de acción se clasifican en:
Antiandrógenos esteroideos
Son fármacos del grupo de las progestinas y tienen un doble efecto. A nivel periférico interfieren con la activación del receptor androgénico, y a nivel central tienen un efecto progestacional, ya que impiden la secreción de gonadotrofinas por retroalimentación negativa resultando en la reducción de los niveles de testosterona plasmática.
- Acetato de ciproterona: La dosis es de 200 a 300 mg cada 24 horas, y debido a que su absorción es limitada en tubo digestivo se administra en dos o tres dosis al día. La principal reacción adversa de este fármaco es la toxicidad cardiovascular, manifestándose en 10% a 12% de los pacientes a comparación del DES, en el que se presenta en el 34%, siendo las manifestaciones más comunes la insuficiencia cardiaca congestiva y eventos cerebrovasculares trombóticos, ocurriendo la mayoría en los primeros seis meses de iniciada su administración.
Zoladex Trimestral y sus efectos secundarios
Zoladex (Goserelina) se utiliza para tratar a las mujeres que tienen cáncer de mama con receptores de estrógenos positivos y que aún no han tenido su menopausia. En el caso de cáncer de mama, puede ser utilizado después de la cirugía para reducir la posibilidad de que el cáncer regrese. La Goserelina puede también usarse para frenar y controlar el crecimiento del cáncer de mama que se ha extendido a otras partes del cuerpo (cáncer avanzado o metastásico).
En mi caso me pautaron Zoladex cuando terminé todo el tratamiento de quimio y radio para evitar que me vuelva la regla, es decir me hicieron una menopausia inducida (por lo que me dijo la oncóloga en la última consulta, seguramente en un par de inyecciones, que hará 2 años de tratamiento ya termine).
Los efectos secundarios pueden incluir sofocos, dolor de huesos, dolor de cabeza, somnolencia. En algunos casos, la falta de la regla provoca osteopenia y en otros osteoporosis. Es importante destacar que cada persona puede experimentar diferentes efectos secundarios y con distinta intensidad.
Consejos para minimizar el dolor del pinchazo de Zoladex (Goserelina): Antes de ir al hospital, puedes tener preparados en el congelador paquetitos de hielo y aplicártelos 10 minutos antes del pinchazo.
Siga exactamente las instrucciones de administración de ZOLADEX TRIMESTRAL indicadas por su médico o farmacéutico. Al igual que todos los medicamentos, ZOLADEX TRIMESTRAL puede modificar o ver modificado su efecto como consecuencia de otras sustancias, incluyendo otros medicamentos, alimentos, tabaco o alcohol.
Al igual que todos los medicamentos, ZOLADEX TRIMESTRAL puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no apareciesen en el prospecto que acompaña a su medicamento.
Si toma más ZOLADEX TRIMESTRAL del que debe, consulte inmediatamente a su médico o farmacéutico, vaya al servicio de urgencias de su hospital más cercano o llame al Servicio de Información Toxicológica, teléfono: 91 562 04 20, indicando el medicamento y la cantidad ingerida.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase después de CAD. Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Deposite los envases y los medicamentos que no necesita en el Punto SIGRE de la farmacia. En caso de duda pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita.