La gripe, una infección respiratoria y sistémica causada por los virus gripales, afecta preferentemente a niños y jóvenes, siendo causa de muerte en personas mayores y vulnerables. Entre estos últimos, se encuentran individuos con patologías crónicas subyacentes o condiciones físicas como la obesidad, factores de riesgo para complicaciones.
Si bien la infección gripal suele ser autolimitada y leve en adultos y jóvenes sanos, estudios han demostrado que los niños, especialmente menores de 2 años, representan un grupo de alto riesgo para hospitalización por gripe. Por lo tanto, la gravedad de la gripe se concentra principalmente en los extremos de la vida: niños y ancianos.
Estructura del virus de la gripe
Características del Virus de la Gripe
Los virus de la gripe pertenecen a la familia Orthomyxoviridae, virus esféricos de 100-120 nm con ARN monocatenario segmentado. Poseen una membrana de envoltura fosfolipídica con espículas de hemaglutinina (H) y neuraminidasa (N), antígenos dominantes del virus. La hemaglutinina tiene 18 tipos distintos, mientras que la neuraminidasa tiene 11. Además, la superficie del virus presenta canales iónicos formados por la glicoproteína M2, crucial para la replicación viral y diana farmacológica para adamantanos.
Existen cuatro tipos de virus de la gripe (A, B, C y D), aunque solo tres infectan regularmente a humanos (A, B y C), y solo los tipos A y B tienen capacidad epidémica estacional. Los virus de la gripe A se dividen en subtipos según las glicoproteínas H y N. Actualmente, circulan en el mundo los subtipos A(H1N1) y A(H3N2).
La nomenclatura de las cepas de virus de la gripe humana incluye el tipo de virus, lugar de aislamiento, número de laboratorio y año de aislamiento, seguido del subtipo (H3N2, H1N1, etc.).
Los virus de la gripe A tienen múltiples hospedadores de diferentes especies animales y pueden franquear la barrera de especie, transmitiéndose de aves u otros animales a humanos. Esta capacidad, junto con la variabilidad genética y la respuesta inmune humana, facilita la distribución de la gripe entre animales y humanos, dificultando el desarrollo de vacunas erradicadoras.
Epidemiología de la gripe
Transmisión y Patogénesis
La gripe humana es una enfermedad respiratoria estacional epidémica que se presenta en climas templados durante los meses fríos. Las epidemias se caracterizan por un inicio abrupto de casos, un ascenso exponencial hasta el pico epidémico en 4-5 semanas, y un descenso paulatino.
La infección gripal se inicia con la fijación del virus a los receptores mucoprotéicos del epitelio columnar respiratorio, donde se replica intensamente. El virus se difunde a otros tejidos respiratorios, causando inflamación y necrosis del epitelio ciliado, y puede afectar el tracto respiratorio inferior, causando complicaciones serias. Además de los síntomas respiratorios, la infección gripal tiene una repercusión sistémica importante, mediada por la liberación de citoquinas proinflamatorias.
La mayor incidencia en niños y la mayor gravedad en ancianos se relacionan con experiencias antigénicas previas, patología subyacente y el papel de colegios y guarderías en la difusión del virus. La gravedad de la gripe depende no solo del virus y la cepa, sino también de los factores de riesgo en los individuos infectados. Los individuos que desarrollan un cuadro grave no logran controlar la replicación viral debido a defectos en la inmunidad innata.
Los virus gripales producen el síndrome gripal, causado tanto por los virus de la gripe A como por los de la B. Los virus C producen cuadros respiratorios leves, y los D afectan al ganado. Al inicio, predominan las manifestaciones sistémicas sobre las respiratorias.
El espectro de signos y síntomas de la gripe es amplio: fiebre, cefalea, quebrantamiento general y síntomas respiratorios. Los síntomas varían según la edad, hábitos, procesos gripales previos, virulencia de las cepas y enfermedades subyacentes. La vacunación reduce la mortalidad, hospitalización, duración e intensidad de los síntomas. La infección gripal puede producir formas ambulatorias leves, bronquitis aguda, faringitis o infecciones inaparentes.
Gripe en Niños y Complicaciones
La gripe en niños es más frecuente, transmisible y ocasiona fiebre más alta que en adultos. Aproximadamente 2-3 de cada 10 niños contraen la gripe cada año. Los neonatos pueden presentar síntomas poco específicos como apnea y rechazo del alimento, y cuadros respiratorios que imitan el crup o la bronquiolitis. En casi la mitad de los niños menores de cuatro años, se observa somnolencia y letargia.
En más del 20% de los niños hospitalizados menores de cinco años, se pueden observar cuadros convulsivos y una mayor incidencia de otitis media (4-5%). En lactantes menores de seis meses, se dan abdominalgias, vómitos y diarrea.
Las complicaciones de la gripe se presentan en todas las edades, pero son más frecuentes en niños menores de dos años, personas con patologías crónicas, inmunosupresión o edad avanzada. Algunas complicaciones, como el síndrome de Reye, son exclusivas de niños y jóvenes. Las complicaciones más frecuentes en niños son otitis media, traqueobronquitis, laringotraqueitis y bronquiolitis.
La bronquitis aguda es la complicación respiratoria más frecuente, especialmente en pacientes naïve. La neumonía primaria viral, asociada a subtipos A (H3 y H1), se caracteriza por fiebre alta continuada, tos, disnea y cianosis con hipoxemia acusada. En las pruebas de imagen, aparecen infiltrados bilaterales difusos de localización peribronquial sin consolidación. El deterioro de la función pulmonar es rápido y la mortalidad elevada.
La neumonía secundaria por sobreinfección bacteriana por S. pneumoniae, H. influenzae y S. aureus ocurre tras una pequeña remisión de la sintomatología gripal 11 a 14 días después del inicio del síndrome gripal. La forma bronconeumónica es la más frecuente y grave.
El síndrome de Reye, una encefalopatía acompañada de degeneración hepática grasa, es una complicación típica de niños y adolescentes (2-18 años) con una alta letalidad (10-40%). Se presenta como una complicación de la gripe B y, con menor frecuencia, de la gripe A. También, se ha asociado a otras infecciones víricas, sobre todo, a varicela.
Otras complicaciones raras son encefalitis, encefalopatía, Guillain-Barré, miositis, fracaso renal, síndrome de coagulación intravascular y síndrome hemofagocítico.
Impacto y Carga Asistencial
La capacidad de difusión de la gripe y su alta morbilidad pediátrica sobrecargan los servicios sanitarios, especialmente los de Atención Primaria pediátrica. La gripe tiene repercusión también sobre la mortalidad y eleva los costes sociosanitarios directos e indirectos en Pediatría.
Tipos de Vacunas Antigripales
Existen diferentes tipos de vacunas antigripales que aportan diferentes ventajas. En función de su composición, distinguimos vacunas de virus vivos atenuados y vacunas inactivadas que, a su vez, pueden ser de virus fraccionados o de subunidades.
El antígeno común a todas las vacunas antigripales es la hemaglutinina. Las vacunas de virus vivos atenuados se administran por vía intranasal y están autorizadas en España para su uso entre los 2 y 17 años, sin embargo, no están comercializadas. Su principal limitación es que no pueden administrarse en niños con inmunodeficiencias, además de presentar potenciales alérgenos en su composición.
Las vacunas inactivadas continúan siendo las más extendidas en Europa. La mayoría de ellas se administran por vía intramuscular y algunas pueden administrarse por vía subcutánea profunda. Las vacunas trivalentes están siendo sustituidas por las tetravalentes. En la composición de las primeras, se incluyen solo tres cepas de virus gripales: A(H1N1), A(H3N2) y un linaje B, mientras las segundas incluyen dos subtipos de gripe A y dos linajes de gripe B, aumentando la concordancia entre la composición de la vacuna y los linajes circulantes del tipo B.
Otro aspecto diferencial entre vacunas antigripales es su producción. La tecnología clásica de producción se basa en el cultivo viral en huevos embrionados de pollo. Actualmente, van tomando protagonismo sistemas de producción basados en células. Entre las ventajas de la producción en células destacan: la potencial flexibilización de la capacidad de producción y que se evitan los cambios que sufre el virus adaptado a huevo respecto a la cepa humana salvaje, lo cual podría redundar en una mayor concordancia entre la vacuna y la cepa circulante. Además, los sistemas de producción que no utilizan el cultivo en huevos embrionados, no conllevan presencia de proteínas de huevo en las vacunas y evitan el uso de antibióticos que es frecuente en las vacunas producidas en huevos.
Comparación de diferentes tipos de vacunas contra la gripe
Eficacia y Seguridad de la Vacuna contra el VRS en Madres
Un estudio reciente evaluó la eficacia y seguridad de una vacuna bivalente de pre-fusión F en mujeres embarazadas para prevenir enfermedades por el Virus Respiratorio Sincitial (VRS) en sus bebés. Las medidas principales de eficacia fueron la incidencia de infecciones respiratorias de vías bajas (IRVB) que requieren atención médica (IRVB-AM) por VRS e IRVB-AM por VRS graves. La eficacia se calculó como (1-RR) x 100, siendo RR el riesgo relativo para cada objetivo.
Entre junio de 2020 y octubre de 2022, se aleatorizaron 7392 madres. A los 90 días de vida de los lactantes, la eficacia vacunal para IRVB por VRS graves fue del 81,8% (IC 99,5%: 40,6 a 96,3) y para IRVB-AM por VRS del 57,1% (IC 99,5%: 14,7 a 79,8). A los 180 días de vida, fueron de: 69,4% (IC 97,58%: 44,3 a 84,1) y de: 51,3 % (IC 97,58%: 29,4 a 66,8), respectivamente. A los 360 días la eficacia para IRVB-AM bajó a un 41% (IC 99,17%: 16,2 a 58,9).
En cuanto a la seguridad vacunal, la reactogenicidad local y sistémica fue superior en el grupo de vacunados (GI) que en el grupo control (GC): dolor local 41% vs. 10%; mialgias 27% vs. 17% y cefalea 31% vs. 28%. Los efectos adversos referidos por las madres al mes de la inyección fueron similares: 13,8% vs. 13,1%. Se registraron 0,3% vs. 0,2% muertes fetales y 0,8% vs. 0,6% partos prematuros. El porcentaje de lactantes, con cualquier efecto secundario, al cabo de 1 mes de vida, fue de 37,1% en el GI y de 34,5% en el GC, sin diferencias significativas entre grupos en cuanto a los considerados importantes.
| Eficacia Vacunal | A los 90 días | A los 180 días | A los 360 días |
|---|---|---|---|
| IRVB por VRS graves | 81,8% (IC 99,5%: 40,6 a 96,3) | 69,4% (IC 97,58%: 44,3 a 84,1) | N/A |
| IRVB-AM por VRS | 57,1% (IC 99,5%: 14,7 a 79,8) | 51,3% (IC 97,58%: 29,4 a 66,8) | 41% (IC 99,17%: 16,2 a 58,9) |
Tabla resumen sobre la eficacia vacunal contra el VRS
El VRS es el principal causante de infecciones de vías respiratorias bajas en los primeros 6 meses de vida. La estrategia de vacunar a la madre se ha probado eficaz para prevenir otras infecciones, como la tosferina o la gripe. Los resultados son concordantes con un análisis preliminar y parcial de otro ensayo clínico previo.
La vacuna ha sido ya autorizada por la European Medicines Agency, por lo que podría incluirse en calendarios vacunales. Constituiría una opción preventiva alternativa a la administración de nirsevimab en el recién nacido, que va a ser implementada en la mayoría de las comunidades autónomas en España.
Carlos González nos habla de vacunación, Covid y lactancia materna
Vacunación Antigripal y Terapias Complementarias
En los últimos años está aumentando el uso de medicinas alternativas y complementarias (MAC). Estos tratamientos se suelen usar junto a la medicina convencional para la prevención de enfermedades y mejorar la salud y el bienestar, por lo que no deberían interferir en las tasas de vacunación. Los efectos adversos de las vacunas están claramente sobrepasados por sus beneficios.
La vacuna de la gripe se recomienda para toda la población mayor de 6 meses, administrada anualmente. En los niños la vacuna es segura, y aunque su efectividad varía cada año, es inmunológicamente eficaz.
Un estudio reciente ha demostrado que los niños de Estados Unidos que alguna vez han usado algún subtipo de TAM o TBCM tenían menores tasas de vacunación contra la gripe. Varias covariables estaban significativamente asociadas, entre ellas acudir con más frecuencia al pediatra, ser de menor edad o padecer asma.
Seguridad de la Vacuna Antigripal en Embarazadas
La vacunación de la gripe en embarazadas muestra una clara relación beneficio/riesgo. En la actualidad se están desarrollando vacunas contra la gripe utilizando nuevas plataformas. Es imprescindible analizar la seguridad de estas nuevas vacunas en este grupo poblacional, infrarrepresentado en los ensayos clínicos.
En la temporada 2019-2020 se aconsejó una vacuna obtenida en cultivo celular a las embarazadas en 2 comunidades autónomas. Se recogió información de los centros de vacunación y de farmacovigilancia de ambas comunidades.
La tasa de notificación de casos de acontecimientos adversos tras la vacunación en embarazadas fue de 4,02/100.000 dosis administradas y, en mujeres de 18 a 64 años no embarazadas, de 5,9/100.000 dosis administradas. La tasa de acontecimientos adversos notificados fue de 8,04 y 17,74, respectivamente. No se notificaron abortos espontáneos, prematuridad ni malformaciones fetales.
Este análisis señala la seguridad en embarazadas de la vacuna de la gripe obtenida de cultivos celulares.
Cualquier medicamento autorizado ha sufrido un exhaustivo análisis de calidad, efectividad y seguridad. No obstante, una vez comercializados y utilizados en la población general, estos aspectos deben continuar siendo evaluados. El análisis de seguridad de las vacunas estacionales contra la gripe es un requerimiento de la Agencia Europea del Medicamento. Esto permite detectar una variación en la reactogenicidad o en las reacciones alérgicas, en caso de que ocurriesen. Debe, además, realizarse por grupos de edad o de riesgo.
La morbimortalidad por gripe en el embarazo es similar a la de otros grupos de riesgo. En el primer trimestre de embarazo la gripe se ha asociado a un aumento de malformaciones cardiacas, labio leporino y defectos del tubo neural y, durante el segundo y tercer trimestres, a un mayor número de abortos y partos prematuros. La vacuna es segura y eficaz en embarazadas, por ello, está indicada en España en cualquier trimestre de gestación. La vacunación de embarazadas proporciona un triple efecto beneficioso: protección de la madre, del neonato y del lactante en los primeros meses de vida, con un descenso del 20% de casos de neumonía grave en hijos de madres vacunadas.
La vacuna antigripal se suele obtener de huevos embrionados, plataforma que tiene algunos inconvenientes. Por ello, la Organización Mundial de la Salud recomienda el desarrollo de plataformas alternativas, como la producción de vacunas de cultivos virales en células de mamíferos. Estas nuevas plataformas, además, facilitarían y acelerarían la producción de vacunas en caso de una pandemia gripal.
En España está comercializada Flucelvax, una vacuna de virus cultivados en MDCK, células de riñón canino, con un perfil adecuado de inmunogenicidad y seguridad. Esta se recomendó a mujeres embarazadas en la temporada 2019-2020 en 4 comunidades autónomas. Este grupo de mujeres no está representado en los ensayos clínicos, por lo que es necesario aumentar la información postautorización, tanto de efectividad como de seguridad. Esto último es de gran importancia en este grupo de mayor susceptibilidad.
El sistema español de farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (SEFV-H), coordinado por la AEMPS, recoge, evalúa y procesa toda la información sobre sospechas de reacciones adversas a medicamentos (sRAM). Su finalidad es identificar riesgos previamente no conocidos o cambios en los riesgos ya conocidos una vez es autorizada la comercialización de un medicamento.
En el caso de las vacunas, los sistemas de farmacovigilancia recogen cualquier acontecimiento adverso (AA) asociado temporalmente con la vacunación, sin que sea necesaria una relación causal.
Los datos de este análisis corresponden a la temporada de vacunación contra la gripe 2019-2020 de 2 CC. AA.: Comunitat Valenciana y Galicia. Se solicitaron todos los AA con una asociación a la vacuna tetravalente de cultivo celular notificados durante este periodo.
En esa temporada se vacunó con la vacuna estacional tetravalente de cultivo celular a 24.870 embarazadas: 7.480 en Galicia y 17.390 en la Comunitat Valenciana. El número de mujeres no embarazadas vacunadas fue 219.861 (92.026 mujeres en Galicia y 127.835 en la Comunitat Valenciana).
En Galicia no se notificó ningún AA ni en embarazadas ni en mujeres entre 18 y 64 años. En la Comunitat Valenciana, se notificaron 13 casos de AA en mujeres entre 18 y 64 años no embarazadas, vacunadas con Flucelvax. Estos casos informaban de 39 AA, el 92,3% de ellos considerados no graves. Fueron considerados graves los ocurridos en 3 de las 13 mujeres, pero el único en mujer en edad de gestación fue una lesión nerviosa por el proceso de administración.
En el grupo de embarazadas, tras estas dosis, únicamente se reportó un caso de fiebre y artralgia tras la vacunación, lo que da una tasa de notificación de casos de AA de Flucelvax en embarazadas de 4,02/100.000 dosis administradas, y en mujeres de 18 a 64 años no embarazadas de 5,9/100.000 dosis administradas. La tasa de AA notificados fue de 8,04 y 17,74, respectivamente. No se notificaron abortos espontáneos, prematuridad ni malformaciones fetales.
La vacuna antigripal tetravalente producida en cultivo celular, utilizada en embarazadas en la temporada 2019-2020, ha mostrado una seguridad similar a la de mujeres del mismo grupo de edad no embarazadas.
Los sistemas de farmacovigilancia, al basarse en la notificación espontánea, permiten detectar señales de efectos adversos desconocidos, sin que estén concebidos para analizar la frecuencia de estos. En caso de detección de señales, se procede a su exhaustiva evaluación por las agencias reguladoras, utilizándose otros métodos epidemiológicos más sólidos.
La vacunación de embarazadas está indicada por su seguridad y efectividad en prevenir la infección grave tanto en ellas como en el recién nacido. Respecto a su seguridad, una revisión sistemática describió que las mujeres vacunadas tenían menor probabilidad de muerte fetal, tanto de la vacuna estacional como de la vacuna H1N1pdm09. No se encontró asociación entre la vacuna y los abortos. Además, la revisión de las declaraciones al VAERS de la vacuna antigripal en cultivo celular en mujeres embarazadas no encuentra diferencias con otras vacunas contra la gripe.
En conclusión, la vacuna tetravalente antigripal obtenida en cultivo celular no ha mostrado problemas de seguridad, con una tasa de declaración similar a la de mujeres del mismo grupo de edad no embarazadas.