La trisomía 21, también conocida como síndrome de Down, se debe a una anomalía de los cromosomas que afecta a 1 de cada 650 niños. Hoy en día, detectar el síndrome de Down durante el embarazo es posible.
Cariotipo mostrando la trisomía 21
Se estima que en un 5% de las gestaciones se produce una anomalía cromosómica, en la mayoría de los casos dicha anomalía es tan severa que el índice de letalidad en las primeras semanas de gestación es muy elevado.
Tipos de Pruebas para Detectar el Síndrome de Down
Existen varios tipos de pruebas que pueden realizarse para detectar el síndrome de Down en el embarazo, dividiéndose en dos grandes grupos: las pruebas no invasivas y las pruebas invasivas de diagnóstico prenatal.
Pruebas No Invasivas
Las pruebas no invasivas se realizan en sangre materna, y tal y como su nombre indica, no ponen en riesgo al feto, pero sólo indican cómo de real es la probabilidad de que el feto sufra este tipo de alteración genética.
- Cribado de cromosomopatías en el primer trimestre: Se realiza a todas las embarazadas durante la ecografía del primer trimestre, entre la semana 11 y la semana 13 semanas y 6 días. Consiste en una analítica realizada en sangre materna alrededor de la semana 10 ó 11 de embarazo, que junto a los antecedentes de la paciente y varios datos ecográficos que se obtienen en la ecografía, permiten estimar una probabilidad teórica de afectación de las principales alteraciones cromosómicas, entre ellas el síndrome de Down. Con esta prueba se detectan alrededor del 90% de los fetos afectados por este síndrome.
- Test prenatal en sangre materna: Se puede realizar a partir de la semana 10, tanto en embarazos únicos como gemelares. Se trata de una prueba capaz de detectar pequeños fragmentos de los cromosomas del bebé que se encuentran de forma natural en la sangre de la embarazada. Con esta técnica se puede detectar hasta aproximadamente el 99,9% de los fetos con síndrome de Down. Se trata de una prueba altamente recomendable en casos con antecedentes de alteraciones cromosómicas, aunque se puede realizar por otras indicaciones o incluso por deseo de la paciente. Este test además es capaz de diagnosticar otras alteraciones cromosómicas entre las que se encuentran el síndrome de Edwards, el síndrome de Patau o distintas aneuploidías de los cromosomas sexuales, entre otras opciones.
- Ecografía: La ecografía es igualmente una prueba diagnóstica imprescindible para el diagnóstico del síndrome de Down. Realizada en el primer trimestre, entre la semana 11 y la semana 13 y 6 días, es capaz de poner de manifiesto algunas alteraciones (marcadores) asociadas a esta trisomía, como puede ser una translucencia nucal elevada o la ausencia de hueso nasal, entre otras. Posteriormente, la ecografía del segundo trimestre (realizada alrededor de la semana 20 de embarazo) puede poner de manifiesto la presencia de otros marcadores o malformaciones que se relacionan con el síndrome de Down.
Pruebas Invasivas de Diagnóstico Prenatal
El otro tipo de pruebas de detección de síndrome de Down en el embarazo son las pruebas invasivas de diagnóstico prenatal. Dentro de éstas, se incluyen:
- Biopsia corial: Se denomina así a la extracción de una muestra de las vellosidades coriales de la placenta, bien por vía abdominal o vaginal. Las vellosidades coriales reflejan células placentarias y este resultado mostrará si hay presencia del cromosoma extra en el feto. La biopsia corial se realiza habitualmente entre la semana 11 y la semana 13 y 6 días.
- Amniocentesis: Es otra de las formas para saber si un bebé tiene síndrome de Down, y se basa en la extracción y el análisis de líquido amniótico, que es el líquido que rodea y baña al feto en el interior del útero de la madre. Puede realizarse a partir de la semana 15 de embarazo.
Tal y como ya hemos comentado, el análisis prenatal no invasivo es una prueba para síndrome de Down muy orientativa, pero no concluyente. Asimismo, el síndrome de Down se puede sospechar en las ecografías, pero el resultado de éstas tampoco es definitivo.
Si hay signos de síndrome de Down en una ecografía o un análisis de sangre, el siguiente paso es recurrir a pruebas invasivas diagnósticas prenatales, que confirmarán las sospechas de la existencia de la trisomía del par 21 en el feto.
Exceptuando el resultado de la prueba para el síndrome de Down por ecografía, que puede ser inmediata, los resultados del resto de opciones suelen tardar entre una y dos semanas aproximadamente.
Rasgos de síndrome de Down en la ecografía
El principal hallazgo relacionado con el síndrome de Down en una ecografía del primer trimestre es observar el grosor de la nuca del feto (translucencia nucal). Aunque no es determinante, es uno de los marcadores de síndrome de Down en el embarazo que pueden llevar al especialista médico a solicitar la realización de más pruebas diagnósticas prenatales para confirmar o descartar la existencia de un cromosoma extra en el par 21.
No existen síntomas maternos en un embarazo con síndrome de Down. Es decir, no hay ninguna señal, ni externa ni interna, que pueda hacer sospechar a los padres que su bebé tendrá una trisomía en el par 21, ni tampoco se trata de algo que se pueda evitar, ni que se produzca a causa de algo concreto. El síndrome de Down es una anomalía genética que se da de forma fortuita y que, como ya hemos visto, se puede detectar durante los primeros meses de gestación.
Causas de la Trisomía 21
Cuando, en lugar del par habitual, se presentan tres cromosomas 21, estamos hablando de trisomía 21, causante del Síndrome de Down. Lo mismo que cuando se presentan tres cromosomas 18, o trisomía 18, dar lugar a la aparición de Síndrome de Edwards. La presencia extra de un cromosoma 21, o bien de una parte del mismo, puede deberse a tres variaciones genéticas, o causas, diferentes.
- Trisomía 21 libre: Se produce cuando aparece un cromosoma más en el par 21 original. La mayor parte de las personas con este síndrome deben el exceso cromosómico a un error debido a una disyunción incompleta del material genético de uno de los progenitores. Sin embargo, no se conocen con exactitud las causas que originan esta disyunción errónea. El único factor que presenta una asociación estadística estable con el síndrome es la edad materna. Por otro lado, en, aproximadamente un 15 % de los casos, el cromosoma extra es transmitido por el espermatozoide y en el 85 % restante por el óvulo.
- Trisomía 21 por translocación: Después de la trisomía libre, la causa más frecuente de aparición del exceso de material genético es la translocación. En este caso, el problema no es la disyunción cromosómica, sino que uno de los cromosomas porta un fragmento "extra" con los genes del cromosoma "translocado" y sigue tratándose de una trisomomía 21, ya que se duplica la dotación genética de ese cromosoma. Este hecho se da tan solo en un 3% de los casos de Síndrome de Down.
- Trisomía 21 Mosaico: Es una forma muy rara de Síndrome de Down, la menos frecuente, y se da tan solo en el 2% de los casos. Esta mutación se produce tras la concepción.
CRIBADO DE CROMOSOMOPATÍAS ¿Cómo se calcula el riesgo de Síndrome de Down y otras? Siguientes pasos?
Interpretación de Resultados del Cribado del Primer Trimestre
Durante el primer trimestre, la valoración del riesgo de cromosomopatía se obtiene combinando tres marcadores. Durante el segundo trimestre, esta valoración tiene en cuenta la combinación de AFP, la alfafetproteína producida por el feto, la HCG libre (que es la hormona gonadotropina coriónica humana, y el estriol libre, que es el estrógeno producido por el feto y la placenta. Estos valores se expresan en MoM o múltiplos de la mediana. Los valores situados entre los 0,5 y 2,5 MoM se consideran normales, aunque lo ideal es el marcador de 1 MoM. Por su parte, valores elevados de AFP (mayor a 2,5) pueden indicar una malformación en el feto, como espina bífida.
El riesgo aportado por la prueba es un valor estadístico que se determina a través de un algoritmo que combina diferentes parámetros:
- Translucencia nucal: Es la medida del grosor del pliegue nucal del bebé, se realiza mediante una ecografía.
- Parámetros bioquímicos: Se estudian en sangre materna los valores de las hormonas PPAP-A y β-hCG, producidas durante el embarazo.
- Edad materna: La edad materna avanzada (>35 años) es un factor de riesgo por sí solo y se tiene en cuenta junto con los valores anteriores.
El cribado del primer trimestre nos permite conocer el riesgo de síndrome de Down (trisomía 21), de Edwards (trisomía 18) y de Patau (trisomía 13). El resultado de esta prueba determina el riesgo del feto a presentar estas anomalías cromosómicas. Este riesgo se indica en forma de valor numérico para cada uno de los síndromes que se estudian, generalmente se expresa como una fracción por ejemplo 1/750. Cuando observamos un resultado de 1/750 significa que, de cada 750 embarazos con los mismos valores, uno presentará la alteración cromosómica estudiada, por ejemplo, síndrome de Down.
Dependiendo del número del denominador, se interpretará como un riesgo bajo, medio o alto de que el feto presente uno de estos síndromes. Generalmente, los valores obtenidos con el cribado del primer trimestre o triple screening se interpretan de la siguiente manera:
- Si se obtiene un valor mayor a 1/250, se considera un riesgo elevado.
- Si se obtiene un valor entre 1/250 y 1/1000 se considera un riesgo intermedio.
- Si se obtiene un valor menor a 1/1000 se considera un riesgo bajo.
El triple screening es una prueba de cribado, no de diagnóstico, por lo que únicamente determina una probabilidad o índice de riesgo. Los resultados deben ser interpretados por el ginecólogo en el contexto de toda la información clínica de la embarazada.
Interpretación de resultados del cribado del primer trimestre
Ante un riesgo bajo en el resultado del primer trimestre, generalmente el especialista no recomienda más pruebas a las gestantes, sin embargo, como veremos a lo largo de este artículo, un riesgo bajo no descarta por completo la presencia de las alteraciones cromosómicas estudiadas, es muy importante entender el rendimiento de este tipo de cribado.
En el caso de un riesgo intermedio, el especialista suele tener en cuenta otros marcadores visibles por ecografía que pueden sugerir la presencia de una anomalía cromosómica. Estos marcadores de manera aislada no descartan o detectan una alteración, pero ayudan al ginecólogo a sospechar su presencia. También es probable que el ginecólogo recomiende a la embarazada la realización de pruebas basadas en ADN libre fetal en sangre materna, ya que tienen un rendimiento mucho mayor y aportan una mayor precisión en el resultado.
Al ser una prueba de cribado, los resultados de alto riesgo deben confirmarse a través de una prueba diagnóstica antes de tomar cualquier decisión clínica. La confirmación del resultado requiere una prueba de diagnóstico prenatal a partir de material genético de origen fetal, por lo que es necesario realizar una amniocentesis o una biopsia de vellosidades coriales. Ambos son procedimientos invasivos que implican un pequeño riesgo de pérdida fetal. Si la gestante tiene grupo sanguíneo Rh negativo y su bebé Rh positivo, además puede producirse isoinmunización Rh, es decir, la creación de anticuerpos frente al feto por parte de la madre, lo que puede causar complicaciones.
Fiabilidad del Cribado del Primer Trimestre
La tasa de detección del cribado del primer trimestre para el síndrome de Down se sitúa en un 90%, es decir, de cada 100 fetos que presenten dicho síndrome, 10 no serán detectados. Por esta razón, en determinadas ocasiones es posible que el ginecólogo recomiende realizar otras pruebas, sobre todo cuando la gestante presenta riesgo intermedio.
Además, el cribado del primer trimestre también presenta un 5% de falsos positivos, ¿Qué significa esto? Que de cada 100 mujeres que se realicen la prueba, 5 de ellas recibirán un resultado de alto riesgo y su bebé no presentará síndrome de Down. Al ser necesario realizar pruebas invasivas de confirmación en casos de alto riesgo, 1 de cada 20 mujeres se someterá a este tipo de procedimientos innecesariamente. Esta limitación es la que motivó el desarrollo de las pruebas prenatales de ADN fetal libre en sangre materna, cuyo objetivo es reducir el número de procedimientos invasivos innecesarios.
A la hora de realizarnos el cribado combinado del primer trimestre debemos tener en cuenta que únicamente estudia las alteraciones cromosómicas más frecuentes como los síndromes de Down, Patau y Edwards, pero existen otras alteraciones genéticas que pueden afectar al futuro bebé.
Test Prenatales No Invasivos (TPNI o NIPT)
Gracias a los avances de la ciencia, desde hace unos años disponemos de las pruebas no invasivas de ADN libre en sangre materna, que ya hemos mencionado en varias ocasiones durante el artículo. Estas pruebas también se denominan Test Prenatales no Invasivos (TPNI o NIPT, por sus siglas en inglés) o Test de ADN libre en sangre materna, y consisten en un análisis de sangre de la madre en el que se analiza el ADN libre procedente de la placenta, por lo que, a pesar de seguir siendo una prueba de cribado, los resultados tienen una precisión mucho mayor que el cribado del primer trimestre o triple screening. Gracias a estas nuevas pruebas, es posible estudiar material genético de origen fetal de una manera no invasiva (por lo tanto sin riesgo de pérdida fetal) y, lo más importante, permiten mejorar la tasa de detección y reducir la tasa de falsos positivos respecto al cribado del primer trimestre.
Los test prenatales no invasivos logran una tasa de detección mayor al 99,9% para el síndrome de Down, lo que significa que de cada 1000 fetos con este síndrome no detectaríamos 1. Si recordamos el rendimiento del cribado combinado del primer trimestre, de cada 1000 casos pasarían desapercibidos 100, una cifra mucho más elevada. Además, los test prenatales no invasivos tienen una tasa de falsos positivos del 0,1%, mucho menor que el 5% que tenía el cribado combinado. En cifras, por cada 1000 embarazos, con las pruebas NIPT realizaríamos menos de 1 procedimiento invasivo innecesario. Recordemos que utilizando el cribado combinado realizaríamos 50. Esto implica, de nuevo, un gran cambio.
Con los test NIPT además tenemos la oportunidad de analizar más alteraciones genéticas que utilizando el cribado combinado. Actualmente en el mercado existen muchas pruebas NIPT y no todas ofrecen las mismas opciones, dentro de las más completas se incluye el análisis adicional de:
- Anomalías en los cromosomas sexuales, que además permite conocer el sexo de tu bebé antes de la ecografía de las 20 semanas.
- Alteraciones en el número de cromosomas en todos los cromosomas (no solamente en los cromosomas 21, 13 y 18).
- Alteraciones genéticas que afecten sólo a parte de un cromosoma, lo que permite detectar la pérdida o ganancia de fragmentos de ADN de gran tamaño, también conocidas como CNV (por sus siglas en inglés, Copy Number Variants).
Como has visto, el cribado combinado del primer trimestre o triple screening es muy útil, pero presenta ciertas limitaciones, sin embargo, gracias al avance de la tecnología es posible realizar pruebas de cribado más completas y con un mejor rendimiento.
Estudio en el Hospital Ramón y Cajal de Madrid
Un estudio realizado en el Hospital Ramón y Cajal de Madrid evaluó la efectividad del cribado combinado del primer trimestre para la detección prenatal del síndrome de Down tras 5 años de implantación y su repercusión en la disminución de pruebas diagnósticas invasivas.
Se evaluó el riesgo de anomalía cromosómica fetal en 10.669 gestaciones mediante cribado combinado del primer trimestre entre mayo de 2006 y diciembre de 2010. El punto de corte para indicar una técnica invasiva diagnóstica fue de 1/270. Asimismo se analizaron las amniocentesis realizadas entre los años 2005 y 2010.
La tasa de detección del cribado para trisomía 21 fue del 90% y la tasa de falsos positivos del 3,56%. En gestantes de 35 o más años, la tasa de detección fue del 96,7%. En el año 2005 se realizaron 496 amniocentesis. En el año 2010, tras 5 años de la implementación del cribado, se realizaron 148 amniocentesis, lo que implica una reducción de técnicas invasivas del 70%.
La implantación del cribado combinado en este medio ha demostrado su eficacia para la detección de trisomía 21 y ha supuesto una importante reducción en el número de procedimientos invasivos de diagnóstico prenatal. La edad materna avanzada como criterio aislado de indicación de técnicas invasivas para el estudio del cariotipo fetal debe cuestionarse si se ofrece un cribado universal y de calidad.
En la siguiente tabla se resumen los resultados del estudio:
| Indicador | Resultado |
|---|---|
| Tasa de detección de Trisomía 21 | 90% |
| Tasa de falsos positivos | 3.56% |
| Tasa de detección en gestantes de 35+ años | 96.7% |
| Reducción de amniocentesis tras 5 años de cribado | 70% |
Evolución del número de amniocentesis y anomalías cromosómicas fetales diagnosticadas