En los últimos años, se ha producido un notable avance en el conocimiento de las patologías de base genética y en las herramientas diseñadas para su diagnóstico. Es común que las familias consulten a los pediatras para obtener asesoramiento sobre estas enfermedades que pueden afectar a sus hijos o a ellos mismos, solicitando información específica sobre las pruebas genéticas a realizar o sobre el riesgo de padecer enfermedades genéticas. Todo esto representa un desafío para el que debemos estar preparados.
El consejo genético debe considerar las circunstancias particulares del individuo y su familia, y puede complementarse con la realización de un test genético específico. Puede llevarse a cabo ante la presencia o sospecha de una enfermedad genética en un individuo o su familia, o ante la posibilidad de desarrollarla. Este asesoramiento puede ser dirigido a un individuo afectado o a sus familiares directos.
Test prenatal no invasivo: Qué es y cuándo debes tomarlo | Maternar.co
Situaciones Comunes en el Consejo Genético
- Niño Afectado: Se aplican técnicas genéticas para llegar a un diagnóstico concreto de su patología. Se proporciona información a la familia sobre la patología sospechada o confirmada, las pruebas necesarias para su diagnóstico, las limitaciones y el alcance de dichos estudios, los resultados obtenidos, el pronóstico y el seguimiento recomendado.
- Padres de un hijo diagnosticado: Padres de un hijo diagnosticado de una patología genética o con sospecha de padecerla.
- Familiares Afectados: Familiares de personas afectadas o posiblemente afectadas de una enfermedad genética, como tíos o hermanos, que pueden necesitar consejo genético.
Para un correcto consejo genético, en la mayoría de los casos, es imprescindible haber obtenido un diagnóstico genético claramente establecido. Esto nos permitirá tener una información precisa sobre la patología padecida, el riesgo de recurrencia para dicha enfermedad, así como información sobre pronóstico, tratamientos y acciones futuras para disminuir la posibilidad de repetirse nuevamente en la familia, el padecimiento de dicha patología.
No obstante, en ocasiones, es posible establecer un riesgo de recurrencia concreto basado en el análisis de los antecedentes familiares, aun cuando no tengamos un diagnóstico etiológico concreto.
También existen otros tipos de estudios genéticos, como:
- Estudio de portadores: estudio genético encaminado a conocer si una persona es portadora de una mutación responsable de una enfermedad determinada, que no le confiere riesgo de padecerla.
- Estudios citogenéticos: destinados a identificar alteraciones en la estructura de los cromosomas. En estos estudios destacan: el cariotipo, que permite identificar los cromosomas en la célula en división tras su tinción, determinando número de cromosomas y estructura; o el array CGH, que utiliza ADN total y que permite identificar pérdidas o ganancias de material genético mediante su hibridación frente a un ADN considerado equilibrado.
Una vez establecida la capacidad personal para realizar este asesoramiento, es imprescindible conocer la alteración sobre la cual nos está pidiendo consejo genético la familia. Para ello, es preciso tener un diagnóstico sobre la patología lo más certero posible, incluyendo, en la mayoría de los casos, la alteración genética concreta mediante la positividad de un test genético citogenético o molecular patológico. Es lo que conocemos como asesoramiento pre-test.
En este asesoramiento pre-test, debe haberse identificado el patrón de herencia, si es posible, mediante una historia clínica detallada, centrándonos en sus antecedentes personales y familiares y elaborando un árbol genealógico estandarizado y detallado, al menos, hasta la tercera generación, lo que nos podría permitir identificar familiares en riesgo de padecer la enfermedad sospechada o conocida, que puedan ser susceptibles de recibir, a su vez, consejo genético (p. ej.: hermanos, tíos o abuelos).
Una vez recibido el resultado del estudio genético indicado, debemos confirmar que los resultados obtenidos sean compatibles con nuestra impresión clínica; es decir, que la alteración identificada en su caso en el estudio genético, concuerda con las características clínicas del paciente, e informar de todo ello a la familia.
Con la confirmación de la alteración sospechada, podemos asesorar a la familia convenientemente de la posibilidad de ser los padres del niño afecto (si es este el caso) portadores de la enfermedad, del riesgo de recurrencia de transmisión de la misma, y de las alternativas legales existentes para disminuir o aminorar dicho riesgo.
Así, debemos evitar térmicos como: “alto o bajo riesgo”, “yo que usted” o “lo que yo haría”; o culpabilizar a la familia con expresiones que reflejen nuestro parecer subjetivo del tipo “cómo se le ocurre…”. Es la familia la que, en base a sus creencias, convicciones y, por supuesto, dentro de los cauces legales vigentes en cada momento, deberá tomar sus decisiones de manera responsable y única, debiendo el profesional ser una herramienta para permitir que dicha decisión sea lo más objetiva e informada posible.
Es preciso tener en cuenta, el impacto emocional que puede derivarse de conocer que un padre es portador de una patología genética que ha trasmitido a su hijo. Con cierta frecuencia, pueden presentarse sentimientos de culpa que deben ser identificados y manejados adecuadamente.
El lenguaje empleado debe ser claro y accesible a la comprensión familiar en todo momento, cerciorándonos que nos han entendido, ya que no es infrecuente que al recibir un diagnóstico genético sobre un hijo, los padres queden emocionalmente bloqueados, no siendo realmente conscientes de la información trasmitida.
Ejemplo Práctico
Diagnosticamos en nuestra consulta a un niño, hijo único de padres sanos, sin antecedentes conocidos de patología sospechosa de ser genética, de fibrosis quística mediante test del sudor patológico. Esta es una enfermedad autosómica recesiva, que puede transmitirse a un niño mediante mutaciones en el gen del transportador del cloro.
Una vez identificado el paciente afecto mediante el test del sudor, debemos asesorar a los padres sobre la conveniencia de la realización de un test genético que nos permita identificar las mutaciones implicadas en el niño, pudiendo, de esta manera, identificar dichas mutaciones en modo de portador en sus padres sanos.
Puesto que la fibrosis quística es una enfermedad monogénica, con un gen conocido, el estudio genético indicado es la secuenciación del gen del transportador del cloro, no estudios citogenéticos como el cariotipo que nada aportan a esta patología.
Tras la información a los padres y la firma del correspondiente consentimiento informado, se procede a la realización del test genético que revela la presencia en el niño, de dos mutaciones en el gen del transportador del cloro.
Diagnóstico Prenatal
El diagnóstico prenatal es todo aquel diagnóstico realizado sobre el feto durante la gestación antes del parto. Una gran parte de las guías existentes para la realización de diagnóstico prenatal en mujeres embarazadas, están destinadas a la detección precoz de aneuploidias (alteraciones en el número de cromosomas) en gestantes sin antecedentes familiares, combinando: estudios bioquímicos, hallazgos ecográficos y estadísticas basadas en la edad materna.
El objeto de este estudio es conocer si el feto está afecto por la alteración familiar. Es imprescindible que esta alteración sea previamente conocida y la mutación genética esté plenamente identificada. Son especialmente útiles en enfermedades recesivas o ligadas al cromosoma X, donde el riesgo de recurrencia es, al menos, del 25%.
No estarían indicadas en familias con patologías genéticas con bajo riesgo de recurrencia, como aquellas esporádicas (síndrome de Down sin traslocación en los padres o en el caso de una pareja con un hijo afecto de acondroplasia, pero que ninguno de ellos la presenta).
Algunos estudios están comenzando a valorar la aplicación del exoma clínico en el estudio de fetos con malformaciones detectadas durante el embarazo; si bien, aún con resultados diagnósticos muy modestos, con tasas de detección de alteraciones genéticas confirmadas, excluyendo alteraciones cromosómicas, que no superan el 15% de los casos, dado que la información obtenida por técnicas de imagen prenatal es limitada.
Tipos de Pruebas Prenatales
El EBA-Screening que se realiza entre las semanas 11 y 13 de embarazo, es un método de cribado que consiste en el cálculo de un índice de riesgo para enfermedad cromosómica en el feto (especialmente Síndrome de Down), mediante la combinación de una analítica que mide dos proteínas del embarazo (Beta HCG y PAPP-A) y una serie de parámetros ecográficos como la translucencia nucal.
Hace unos años se está realizando de forma complementaria o alternativa al Test combinado, el test fetal no invasivo (o ADN fetal en sangre materna) que ofrece mayor sensibilidad que el anterior (sensibilidad del 99%) en cuanto a la detección de aneuploidías en los cromosomas 13, 18 y 21, y además permite detectar aneuploidías en los cromosomas sexuales.
El test no invasivo consiste en detectar y cuantificar fragmentos específicos de ADN fetal presente en una muestra de sangre materna extraída a partir de la semana 10 de embarazo. A pesar de la elevada sensibilidad del test, sigue siendo un test de screening, no de diagnóstico, con lo cual ante un resultado positivo, este debe confirmarse con un test de diagnóstico prenatal invasivo.
Las pruebas invasivas requieren obtener una muestra que contenga células fetales a través de un método invasivo. La amniocentesis se realiza entre las semanas 15 y 18 de gestación, y consiste en la obtención de un pequeño volumen del líquido amniótico que envuelve al feto mediante una punción a través del abdomen materno.
La biopsia corial consiste en la extracción de tejido placentario, vía transcervical, por esta razón, tiene la ventaja sobre la anterior que su realización es más temprana, entre las semanas 11 y 12 de embarazo.
Test de ADN fetal en sangre materna
Test Prenatal No Invasivo (TPNI)
El Test prenatal no invasivo (TPNI) es una prueba diagnóstica que permite analizar el ADN del feto encontrado en una muestra de sangre materna. Su finalidad es predecir el riesgo que presenta el bebé de tener ciertas anomalías cromosómicas, como el síndrome de Down o el síndrome de Edwards, pero con la ventaja de no ser una prueba invasiva que ponga en peligro el embarazo.
Por ello, el test de ADN fetal en sangre materna es una alternativa cada vez más utilizada a los clásicos estudios prenatales, es decir, la amniocentesis y la biopsia de vellosidades coriales, ambas asociadas a un alto riesgo de pérdida gestacional.
Ventajas del TPNI
- Diagnóstico precoz: A partir de la semana 10 de embarazo ya puede realizarse el test con total fiabilidad.
- Sencillez y comodidad: Solamente es necesaria una muestra de sangre de la madre obtenida como en un análisis rutinario.
- Rapidez: Los resultados pueden obtenerse entre 3 y 15 días en función de la prueba y el laboratorio donde se realice.
- Seguridad: No existe ningún riesgo para la madre ni para el feto.
- Precisión: Su tasa de detección es superior al 99%, en comparación al 90% del triple screening. Además, su índice de falsos positivos es inferior al 0,1%, mientras que el del triple screening es del 5%.
Limitaciones del TPNI
- Aunque detecta las alteraciones cromosómicas más frecuentes, el test de ADN fetal en sangre materna no sirve para detectar cualquier anomalía genética. Todavía tiene una capacidad diagnóstica limitada.
- Tampoco puede detectar las malformaciones fetales y, por tanto, no sustituye a la ecografía morfológica.
- Su precisión es muy elevada, pero sigue siendo una prueba de cribado. En caso de obtener un resultado positivo, éste siempre será confirmado con una amniocentesis o biopsia corial.
- Su precio. El test prenatal no invasivo es caro y actualmente no se encuentra cubierto por la Seguridad Social.
- Existe un riesgo mayor al 5% de no obtener resultados en pacientes obesas.
- En caso de embarazo gemelar, no es válido para analizar los cromosomas sexuales.
Indicaciones del Test de ADN Fetal
Cualquier mujer embarazada puede realizarse esta prueba no invasiva para conocer el estado de su bebé y seguir la gestación con mayor tranquilidad. No obstante, el test de ADN fetal en sangre materna está especialmente indicado en los siguientes casos:
- El cribado combinado del primer trimestre resulta en riesgo elevado de alteraciones cromosómicas.
- Existen antecedentes de embarazo previos con anomalías.
- El cariotipo de alguno de los progenitores está alterado.
- Resultados sospechosos en la ecografía de las 12 semanas.
A pesar de su elevado coste, el test prenatal no invasivo ha conseguido reducir aproximadamente un 90% las amniocentesis innecesarias, al confirmarse la no existencia de las alteraciones cromosómicas indicadas en un principio por el triple screening.
Alteraciones Genéticas Detectadas por el TPNI
Actualmente, existen dos tipos de test prenatal no invasivo en el mercado: el básico y el avanzado o ampliado. Este último permite analizar un mayor número de cromosomas.
El test de ADN fetal básico analiza las alteraciones cromosómicas más frecuentes en la población, que son las siguientes:
- Síndrome de Down (trisomía 21)
- Síndrome de Edwards (trisomía 18)
- Síndrome de Patau (trisomía 13)
- Aneuploidias en los cromosomas sexuales: síndrome de Turner (monosomías X0), síndrome de Klinefelter (trisomía XXY), etc.
Además de estas anomalías cromosómicas, también es posible detectar el sexo del futuro bebé.
En cuanto al test prenatal no invasivo avanzado o ampliado, además de las alteraciones citadas, éste también identifica mutaciones relacionadas con las siguientes enfermedades:
- Síndrome DiGeorge
- Síndrome Deleción 1p36
- Síndrome de Angelman
- Síndrome de Prader-Willi
- Síndrome de Maullido de gato
- Síndrome de Wolf-Hirschhorn
Por último, es importante destacar que, aunque el estudio prenatal no invasivo ha supuesto un gran avance, hay patologías que solo podrán detectarse al hacer pruebas invasivas como la amniocentesis o la biopsia de las vellosidades coriónicas, por lo que éstas no quedan totalmente en desuso.
Indicaciones para la Realización de Pruebas Invasivas
Como ya se ha mencionado, las técnicas invasivas no están exentas de complicaciones y conllevan cierto riesgo de interferir en la evolución de la gestación, por lo que es esencial seleccionar las gestaciones que pueden beneficiarse de su realización.
Las indicaciones son las siguientes:
- Progenitor(es) portador(es) o afectado(s) de enfermedades hereditarias mendelianas o monogénicas.
- Progenitor(es) portador(es) de alteraciones cromosómicas: translocaciones, inversiones, deleciones o duplicaciones, con el fin de descartar segregaciones desequilibradas.
- Riesgo ≥ 1:50 en el cribado combinado de primer trimestre o en cribado bioquímico segundo trimestre.
- TPNI con alto riesgo para trisomías 13, 18 o 21.
- TN ≥ P99 (o ≥ 3,5mm) en la ecografía del primer trimestre.
- Hidropesía no inmune (HNI).
- Presencia de marcadores ecográficos secundarios en el sonograma genético.
- Riesgo alto de trisomía 21 después de la realización del sonograma genético de segundo trimestre (entre 19 y 21 semanas).
- Presencia de malformaciones fetales: las malformaciones son defectos de la estructura de un órgano, secundarias a una anomalía primaria específica del desarrollo.
- Restricción del crecimiento intrauterino (RCIU/CIR) precoz (inicio antes de las 24 semanas), severo (< P3) y sin alteraciones en la ecografía Doppler compatibles con insuficiencia placentaria.
- Riesgo de infección fetal por toxoplasma, citomegalovirus, varicela, rubéola, herpes, parvovirus B19 o virus del Zika.
- Confirmación de un DGP.
Técnicas de Análisis para la Detección Prenatal de Alteraciones Genéticas
Cariotipo
El cariotipo consiste en el estudio cromosómico de células en metafase, momento en el cual los cromosomas se encuentran más condensados.
Las anomalías cromosómicas que se pueden detectar en el período neonatal pueden ser numéricas o estructurales y pueden afectar a uno o más autosomas, a los cromosomas sexuales o a ambos simultáneamente.
El cariotipo fetal se lleva a cabo mediante el análisis de células in vitro obtenidas con una prueba invasiva, pudiendo realizarse mediante análisis directo o con células procedentes de cultivo.
Reacción de la Polimerasa Cuantitativa y Fluorescente (QF-PCR) e Hibridación in Situ Fluorescente (FISH)
Los 2 métodos moleculares más empleados en muestras invasivas para el diagnóstico prenatal rápido de las enfermedades cromosómicas frecuentes son la FISH y la QF-PCR. Ambas técnicas usan marcaje con fluorocromos, aunque el abordaje diagnóstico...
Diagnóstico genético prenatal no invasivo
Pruebas de Cribado Prenatal
Las pruebas de cribado prenatal buscan estimar el riesgo de que el feto presente ciertas alteraciones cromosómicas. Son estudios menos invasivos y se realizan a partir de muestras de sangre materna y/o ecografías.
- Cribado del primer trimestre: Consiste en una combinación de análisis sanguíneo y ecografía entre las semanas 10 y 13 del embarazo.
- Cribado del segundo trimestre: Incluye el test cuádruple, que mide cuatro componentes en la sangre materna para estimar el riesgo de anomalías cromosómicas y defectos del tubo neural.
- Test de ADN fetal libre en sangre materna (cfDNA o NIPT): Se basa en el análisis del ADN fetal presente en la sangre materna para detectar aneuploidías con alta precisión.
Es importante destacar que una prueba de cribado positiva no confirma la presencia de una alteración genética, sino que indica un mayor riesgo, por lo que debe complementarse con pruebas de diagnóstico.
Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP)
El objetivo de estas pruebas es identificar embriones con alteraciones cromosómicas o mutaciones genéticas asociadas a enfermedades hereditarias, para poder seleccionar aquellos con mayor probabilidad de desarrollo saludable.
Finalmente, conviene recordar que el diagnóstico genético prenatal debe ir acompañado de asesoramiento genético por parte de profesionales cualificados, que permita a la familia comprender el objetivo de la prueba y la repercusión de los resultados, para tomar decisiones informadas.
Tabla Resumen de Pruebas Prenatales
| Prueba | Tipo | Objetivo | Momento de Realización | Invasividad |
|---|---|---|---|---|
| EBA-Screening | Cribado | Riesgo de enfermedad cromosómica (ej. Síndrome de Down) | Semanas 11-13 | No Invasiva |
| Test ADN Fetal en Sangre Materna (TPNI) | Cribado | Aneuploidías cromosómicas (13, 18, 21, sexuales) | A partir de la semana 10 | No Invasiva |
| Amniocentesis | Diagnóstico | Análisis del ADN fetal para aneuploidías y enfermedades monogénicas | Semanas 15-18 | Invasiva |
| Biopsia Corial (CVS) | Diagnóstico | Análisis cromosómico o molecular del ADN fetal | Semanas 11-12 | Invasiva |