Para que un embarazo empiece con buen pie, el cuerpo de la mujer tiene que permitir que el embrión se implante correctamente. Este proceso es complejo y los receptores KIR y sus interacciones con ciertos antígenos presentes en los embriones juegan un papel importante en el mismo. Dentro de las diferentes causas de infertilidad, existe un grupo menos frecuente pero clínicamente relevante: el factor inmunológico. Se trata de un ámbito complejo, incluso para los especialistas, y a menudo difícil de explicar a las pacientes. Sin embargo, entenderlo correctamente ayuda a tomar decisiones médicas más informadas y razonadas.
Se estima que entre un 14 % y un 15 % de las parejas presentan infertilidad de causa no filiada, es decir, tras realizar estudios convencionales no se identifica un motivo claro que explique la falta de embarazo. Dentro de este grupo, aproximadamente un 2-3 % de los casos pueden estar relacionados con alteraciones inmunológicas.
El papel del sistema inmunológico en el fracaso reproductivo recurrente es un tema controvertido en la reproducción asistida. Algunas pacientes con infertilidad preguntan si la causa de su problema puede ser una incompatibilidad genética con su pareja o con un donante si es el caso.
El genotipo KIR-HLA-C es un código inmunológico de reconocimiento que puede afectar al embarazo y su evolución, permitiendo establecer el riesgo de rechazo del embrión por parte del sistema inmune materno. En resumen, el genotipo KIR-HLA-C es una herramienta útil para mejorar las tasas de éxito y disminuir los riesgos de aborto en los diferentes tratamientos de reproducción asistida.
¿Qué es el Sistema KIR-HLA-C?
El Sistema Inmune es el conjunto de elementos y procesos biológicos de nuestro organismo que permite mantener un equilibrio frente agresiones externas, reconoce lo dañino y reacciona frente a ello. El Sistema Inmune permite que un feto, que es diferente genéticamente de su madre, se desarrolle perfectamente en su útero. De tal manera, las interacciones entre el embrión y el sistema inmune materno deben funcionar correctamente para un buen desarrollo de la gestación y conseguir un embarazo evolutivo.
Para que un embarazo sea evolutivo dependerá de que la interacción en el útero entre las células natural killer cells (NK) uterinas de la madre y los antígenos HLA-C del embrión sea correcta. Por un lado, las células NK uterinas son las responsables de reconocer al embrión mediante los receptores KIR de su superficie. Existe una gran variedad de combinaciones KIR-HLA-C entre madre y embrión, y se sabe que ciertas combinaciones KIR-HLA-C conllevan a problemas durante el embarazo y en la evolución de la gestación.
La implantación embrionaria es un proceso altamente complejo en el que el embrión y el endometrio deben “comunicarse” correctamente para que el embarazo progrese. El embrión, en estadio de blastocisto (día 5-6), está formado por dos grupos celulares: La masa celular interna, que dará lugar al bebé y el trofoectodermo, que formará la placenta. Son las células del trofoectodermo las primeras que entran en contacto con el endometrio materno.
Las moléculas HLA-C son antígenos presentes en las células del trofoblasto embrionario. Proceden tanto del material genético materno como paterno y desempeñan un papel fundamental en la implantación y en el desarrollo placentario. Existen dos grandes variantes, HLA-C1 y HLA-C2.
Por una parte, tenemos los receptores KIR, que están situados en la superficie de los linfocitos NK uterinos. Los receptores KIR pueden ser de dos tipos: A o inhibitorios y B o activadores. Por otra parte, tenemos los llamados antígenos de histocompatibilidad tipo C (HLA-C) que, a su vez, también pueden ser de dos tipos, HLA-C1 y HLA-C2. Estos antígenos los hereda el embrión de los padres genéticos, por lo que tenemos tres tipos de combinaciones en el embrión: HLA-C1C1, HLA-C2C2 y HLA-C1C2. El último factor que interviene en esta ecuación son los propios HLA-C que tiene la madre, que tienen las mismas combinaciones que están presentes en los embriones.
Estos receptores KIR de las natural killer deciduales reconocen y se unen en el trofoblasto a distintos tipos de moléculas HLA de clase I, pero predominantemente a moléculas HLA-C. Su posible efecto va a depender por un lado que estas moléculas HLA-C sean tipo 1 ó 2, y por otro, de los genes que cada madre tenga. Estas uniones KIR- HLA-C en el momento de la implantación podrían ser claves en algunos individuos, dependiendo del haplotipo materno y las moléculas HLA-C que presenten las células del trofoblasto fetal.
Genotipado KIR / HLA-C: Compatibilidad inmunológica en el embarazo
Interacciones y Riesgos Asociados
Los estudios confirman que hay ciertas combinaciones entre receptores KIR y HLA-C embrionarios y maternos que pueden dar lugar a un mayor riesgo de patología placentaria durante el embarazo. De ahí se propuso que el riesgo de padecer estas patologías (retraso de crecimiento intraútero, preeclampsia…) se determinara ya en el momento en el que embrión se implanta.
Aunque se presumió que las combinaciones de mujeres con receptores KIR tipo A con embriones que presentaban HLA-C de tipo 2 podrían causar un riesgo de aborto más alto, la realidad es que los estudios publicados no han demostrado una utilidad clínica importante más allá de ciertos escenarios poco habituales.
Los mecanismos inmunorreguladores de la respuesta materna consiguen que el feto sobreviva en el útero a pesar de poseer antígenos paternos que difieren de los de la madre, sin embargo, diversos estudios indican que estos mecanismosinmunoreguladores materno/fetales son responsables de algunos casos de fallo de implantación o aborto recurrente.
En el año 2004 ya se hablaba en algunas publicaciones que las gestaciones de madres con haplotipo AA tenían un riesgo elevado de aborto recurrente, preeclampsia o retraso de crecimiento intrauterino. La defectuosa invasión del trofoblasto en el útero materno puede ser causa de aborto recurrente y fallos de implantación.
Por otro lado, publicaciones recientes han demostrado una mayor tasa de aborto por embrión transferido en madres con haplotipo KIR AA comparado con haplotipos KIR AB o BB, cuando se realizaba la transferencia de 2 embriones respecto a la transferencia de un solo embrión.
Si en el futuro esta información se consolida y demuestra con la publicación de estudios con un amplio número de pacientes, podría ser útil la selección de los donantes según la información del genotipo materno KIR para disminuir riesgos gestacionales. En ese caso entonces a una madre con haplotipo KIR AA habría que seleccionarle un donante con HLA C1C1 para disminuir la posibilidad que el trofoblasto embrionario tenga HLA C2.
Las gestantes con haplotipo AA o KIR AA son las que más problemas tendrán para conseguir gestación evolutiva. El anclaje entre endometrio y embrión en estas mujeres serán defectuoso en muchos de los casos, requiriendo un tratamiento específico para mejorarlo. Las gestantes con haplotipo KIR AA expresan, principalmente, genes inhibidores de los KIR y, parece demostrado, que éstos producen más riesgo de no implantación y/o pérdida fetal en el embarazo.
La preeclampsia es una complicación grave del embarazo en la que el feto recibe un suministro insuficiente de sangre debido al fracaso de la invasión del trofoblasto. Cerca del 30% de las complicaciones obstétricas tienen relación con problemas de la coagulación. Estos problemas tienen un tratamiento específico, no complejo, para prevenir su aparición. La dificultad de este tipo de trastornos es su diagnóstico. Un estudio pormenorizado de mutaciones genéticas puede determinar en muy poco tiempo la existencia de algún problema de este tipo. El análisis puede hacerse en sangre o en saliva.
¿Y cuáles son estas situaciones especiales en las que los receptores KIR pueden causar problemas? Pues los estudios han demostrado que cuando la mujer que se transfiere es haplotipo A (inhibidor) y los embriones expresan muchos HLA-C2 puede existir un riesgo mayor de aborto, sobre todo, cuando la carga de HLA-C2 del embrión es superior a la que tiene la madre y éstos HLA-C2 no son los propios de la madre (pueden ser los del padre o los de una donante de óvulos, recordemos que los HLA-C2 los hereda el embrión de los progenitores genéticos). Pero lo importante realmente es que este riesgo de aborto sólo se ha podido confirmar cuando se transfería más de un embrión. En los casos en los que la mujer tiene receptores KIR tipo A (inhibidor) la estrategia pasa por evitar que el número de los HLA-C2 en los embriones sea mayor que el que tiene la madre. Pero, sobre todo, pasa por no realizar transferencias de más de un embrión (sobre todo en donación de óvulos ) porque entonces es cuando la carga de HLA-C2 embrionaria puede superar claramente la cantidad de HLA-C2 maternos. Además, en donación de óvulos todos los HLA-C2 serán externos, lo que puede generar un rechazo aún mayor.
En medicina reproductiva no existen soluciones universales. Cada paciente y cada pareja presentan una historia clínica única, y comprenderla en profundidad es esencial para identificar las causas que dificultan el embarazo.
Curiosamente no sucede lo mismo durante el embarazo. El embarazo es una situación de tolerancia inmunológica.
La implantación embrionaria es el paso más importante para que se produzca un embarazo, en la cual el embrión, en estadio de blastocisto, se adhiere al endometrio receptivo. Las estructuras que identifican a nuestras células se denominan HLA (Human Leukocyte Antigen) y están formada por dos partes (C), una la heredamos de nuestra madre y otra de nuestro padre.
Existen estudios recientes en los que se puede observar que las diferentes combinaciones de KIR-HLA-C de la madre y el embrión pueden estar vinculadas a un mayor riesgo de infertilidad, preeclampsia, fallos de implantación y abortos de repetición. Los ligandos HLC para KIR se dividen en dos grupos: HLA-C (C1) y HLA-C (C2). Hasta ahora, en los estudios se observan que los espermatozoides de donantes o pacientes que combinan C1/C1 son más fiables que los espermatozoides cuya combinación es C2/C2.
El Genotipado KIR-HLA-C
¿Qué es el genotipado KIR-HLA-C?
El genotipado KIR-HLAC consiste en el estudio de variantes genéticas de determinados genes. El genotipo KIR materno puede ser AA, AB o BB; y el tipaje HLA-C puede ser HLA-C1 y HLA-C2.
¿Cómo se realiza el genotipado KIR-HLA-C?
El genotipado KIR-HLA-C se realiza mediante un análisis genético del ADN genómico extraído a partir de una muestra de sangre. Se realiza el análisis de KIR y HLA-C de la madre, y el HLA-C del padre.
¿Para qué sirve el genotipado KIR-HLA-C? Casos en los que está indicado.
El genotipado KIR-HLA-C nos permite conocer si el sistema inmune de la madre puede rechazar al embrión y determina si existe una buena compatibilidad entre los receptores KIR maternos y el HLA-C del embrión. En madres homocigotas KIR AA, siendo el feto HLA-C2C2, podría existir un mayor riesgo de pérdida de embarazo. Actualmente, hay mucha controversia respecto a la bibliografía, y no hay nada concluyente en los estudios inmunológicos del genotipado KIR-HLA-C. Por lo que no está claro que el genotipado KIR-HLA-C nos permita encontrar la causa de fallodeimplantación, abortosderepetición, preeclampsia o complicaciones en el desarrollo del embarazo.
Se conocen muchos genotipos KIR, así como tipaje HLA-C, y diversos estudios han observado la compatibilidad KIR-HLA-C con respecto a los resultados del embarazo. La combinación de peor pronóstico según la compatibilidad KIR-HLAC es KIR AA y HLA-C2. Como resultado, dan lugar a fallo de implantación, abortos de repetición, preeclampsia o parto prematuro.
¿Soy inmunológicamente compatible con mi pareja?
¿Qué puedo hacer si soy incompatible con mi pareja?
Desde Instituto Bernabeu, dada la controversia bibliográfica existente con respecto al genotipado KIR-HLA-C, se podría recomendar la transferencia de un único embrión en el ciclo de FIV, así como prescribir a la madre un tratamiento inmunomodulador, evitando una mayor carga de HLA-C incompatible a la madre. En el caso de la selección de donantes, se seleccionaría a un donante inmunológicamente compatible, su genotipo HLA-C compatible con el KIR materno, y consecuentemente el embrión también sería inmunológicamente compatible.
| Factor | Descripción |
|---|---|
| Receptores KIR | Presentes en linfocitos NK uterinos, pueden ser tipo A (inhibitorios) o B (activadores). |
| Antígenos HLA-C | Presentes en células del trofoblasto embrionario, pueden ser tipo HLA-C1 o HLA-C2. |
| Genotipo KIR materno | Puede ser AA, AB o BB. |
| Tipaje HLA-C | Puede ser HLA-C1 o HLA-C2. |