Con motivo del Día Mundial de las Enfermedades Raras, los pacientes subrayan que uno de los principales problemas a los que se enfrentan es el retraso en el diagnóstico. Entre las enfermedades raras se encuentran las enfermedades metabólicas congénitas (EMC), o errores congénitos del metabolismo, que se definen como alteraciones bioquímicas de origen genético causadas por un defecto específico en la estructura y función de una proteína.
A nivel individual son patologías poco prevalentes, pero en su conjunto pueden afectar a 1 de cada 784 bebés recién nacidos, y, hasta hace poco, la mayoría de los casos eran letales o producían graves secuelas. “Existen más de mil enfermedades metabólicas diferentes, enfermedades raras o ultra raras. Son tantas en conjunto, que no es tan extraño encontrar pacientes en las primeras etapas de la vida con enfermedades metabólicas graves.
Las primeras señales son sutiles, el bebé puede presentar únicamente un rechazo de la alimentación, problemas de crecimiento, un nivel de conciencia alterado, trastornos del movimiento, alteraciones sensoriales o problemas en la vista y el oído. Al momento de nacer, el cribado neonatal es una de las primeras evaluaciones médicas que se le realiza para detectar la presencia de distintos tipos de enfermedades, entre ellas las enfermedades metabólicas en recién nacidos. A pesar de que estas enfermedades no suelen ser muy frecuentes, identificarlas es realmente importante porque permite prevenir la aparición de síntomas graves, lo que impacta de manera positiva en la salud del niño.
¿Qué CRIBADOS se realizan en el recién nacido? ¿Para qué sirven?. CRIBADO NEONATAL
¿Qué son las enfermedades metabólicas congénitas?
Los errores congénitos del metabolismo son trastornos bioquímicos originados por alteraciones genéticas que afectan específicamente a una proteína o enzima que interviene en algún proceso metabólico. Estas condiciones pueden interferir con procesos vitales como la descomposición de los alimentos para obtener energía, la eliminación de desechos o la producción de enzimas necesarias para el correcto funcionamiento del organismo.
Ejemplos de enfermedades metabólicas congénitas:
- Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD): Afecta a la capacidad del cuerpo para descomponer ciertas grasas y convertirlas en energía. Puede derivar en fatiga, cansancio grave, enfermedad hepática, entre otros. Parte de su tratamiento es seguir una dieta baja en grasa y rica en carbohidratos, además de evitar largos periodos de ayuno.
- Fenilcetonuria (PKU): una enfermedad metabólica congénita de alto impacto. Una de las EMC más frecuente es la fenilcetonuria (PKU de las siglas en inglés). Se estima que afecta a uno de cada 10.000-15.000 recién nacidos. Los bebés con PKU carecen de una enzima hepática denominada fenilalanina hidroxilasa. La ausencia de esta enzima hace que se acumulen el organismo altos niveles de fenilalanina que generan alteraciones en el desarrollo y función cognitiva. Consiste en la acumulación en el organismo de fenilalanina, debido a un déficit o ausencia de la enzima responsable de su degradación o metabolismo. La fenilalanina es uno de los 9 aminoácidos esenciales para el organismo, y se aporta a través de la dieta mediante alimentos que contengan proteínas o el aspartamo, un edulcorante. La acumulación de este aminoácido puede generar convulsiones, problemas de crecimiento, erupciones cutáneas, entre otras. Su tratamiento consiste en una dieta con restricción de proteínas a base de leches especiales y vegetales.
- Galactosemia: Se trata de una deficiencia de las enzimas que degradan la galactosa, por lo que se acumula en el organismos convirtiéndose en un metabolito tóxico. Los signos y síntomas son disfunción hepática y renal, déficit cognitivo, cataratas, entre otros. Su tratamiento es la restricción dietética de productos lácteos, ya que contienen lactosa que al metabolizarse da lugar a galactosa. El tratamiento se basa principalmente en una restricción de galactosa en la dieta. Debe alimentarse a los bebés con fórmulas especiales libres de galactosa, por lo que la lactancia materna está contraindicada.
Frecuencia y tasa de portadores
Aunque las enfermedades metabólicas son consideradas raras de manera aislada, su impacto puede ser significativo. La frecuencia de estas enfermedades varía según la población y la región geográfica pero consideradas de manera conjunta afectan a un porcentaje relevante de los neonatos. Por ejemplo, de forma general, la fenilcetonuria y la deficiencia de MCAD afectan a 1 de cada 10.000 neonatos y la galactosemia a 1 de cada 77.000.
Es fundamental recordar que muchas de estas enfermedades son hereditarias, en estos casos generalmente ambos progenitores son portadores asintomáticos de la enfermedad y transmiten la copia dañada del gen a su descendencia, causando la enfermedad.
En el caso de la galactosemia, se estima que aproximadamente 1 de cada 64-108 personas de ascendencia europea son portadoras de una variante en el gen responsable de la enfermedad, mientras que para la fenilcetonuria se estima que esto ocurre en 1 de cada 50 personas. Estos valores indican que la alteración en el gen se puede transmitir a sus hijos sin manifestar, necesariamente, la enfermedad ellos mismos. Es por eso que el cribado y la detección temprana son de vital importancia.
Cribado de enfermedades metabólicas en neonatos
Además de la fenilcetonuria (PKU), algunos de estos trastornos pueden detectarse en el neonato antes de que aparezcan los síntomas. En España hay 8 comunidades autónomas que realizan el cribado neonatal ampliado para la detección de al menos 20-25 EMC. En este sentido, Aitor Calero, presidente de la Federación Española de Enfermedades Metabólicas Hereditarias, comenta: “nuestra federación, que hoy en día suma más de 700 familias en toda España, se vuelca en la campaña por la ampliación del cribado neonatal, ya que el diagnóstico precoz es la condición de posibilidad de una calidad de vida decente.
La prueba del talón suele ser la aproximación más común para el cribado neonatal. Esta herramienta es esencial en la detección temprana de enfermedades metabólicas y genéticas en recién nacidos. La prueba se realiza entre las primeras 24 y 48 horas de vida con una muestra de sangre del talón del bebé que es posteriormente analizada.
Por otro lado, las pruebas genéticas permiten el análisis de un mayor número de enfermedades a partir de una muestra de sangre o de saliva, con el fin de identificar alteraciones que puedan causar alguna enfermedad metabólica. Además de la cantidad de enfermedades que pueden revelarse con estos estudios, otra ventaja del uso de pruebas genéticas es su alto rendimiento frente a las pruebas bioquímicas.
La detección temprana de enfermedades metabólicas en neonatos es crucial para brindarle al bebé una vida saludable. Cuando estas condiciones se detectan de manera oportuna, se pueden iniciar tratamientos específicos que pueden prevenir el desarrollo de síntomas graves y mejorar la calidad de vida del bebé. En el caso de varias metabolopatías, una dieta adecuada puede prevenir la aparición de síntomas graves.
Importancia de la dieta en las EMC
En algunas EMC los alimentos que se toman en la dieta juegan un papel fundamental, pues existe una imposibilidad de transformar o utilizar de forma adecuada algunos de sus componentes “mayores” (proteínas, hidratos de carbono o grasas). En ellas el tratamiento se basará en la realización de una dieta especial que evite aquellas sustancias que no se pueden metabolizar y que a su vez asegure al organismo todos los nutrientes que necesita para funcionar como es debido.
“La nutrición tiene un papel relevante en el tratamiento y adecuado control de las enfermedades metabólicas hereditarias. El tratamiento dietético tiene diferentes objetivos, además de alimentar y nutrir al niño, busca minimizar la presencia de compuestos tóxicos y favorecer la recuperación del anabolismo en las enfermedades por intoxicación, o aportar cofactores o productos metabólicos, que puedan paliar una posible deficiencia enzimática”, comenta González Lamuño.
Etiología de los Errores Innatos del Metabolismo (EIM)
Los errores innatos del metabolismo (EIM) son enfermedades debidas a un defecto genético, del que resulta una ausencia/anormalidad de una enzima o su cofactor que conduce al déficit o acumulación de uno o varios metabolitos. Los EIM son producidos por una mutación genética que origina cambios estructurales o funcionales en proteínas codificadas por el gen implicado. Dicha mutación puede causar un déficit enzimático que conlleve acumulación del sustrato, producción de metabolitos anormales y reducción del producto. Otras veces, la proteína implicada se encarga del transporte transmembrana y se da un déficit de la sustancia que debería ser transportada. Por último, el cambio estructural de la proteína puede conllevar un aumento de la actividad enzimática y un exceso de producto.
Las mutaciones pueden surgir de novo o ser heredadas de los padres, en cuyo caso la herencia puede ser de cualquier tipo: autosómica dominante, autosómica recesiva, ligada al sexo y mitocondrial.
Tipos de EIM
Fisiopatológicamente se han distinguido 3 tipos:
- Tipo intoxicación: la enzima deficiente origina una disminución de la metabolización de un sustrato que, por sí mismo o debido a que se metaboliza por otras vías, causa síntomas de intoxicación aguda o crónica. Suele haber situaciones desencadenantes como estrés físico, infecciones intercurrentes, ayuno o ingesta excesiva de nutrientes que no pueden ser metabolizados.
- Tipo déficit energético: la enzima deficiente está implicada en la producción de energía, con el consiguiente déficit funcional.
- Acumulación de sustancias complejas que no pueden ser metabolizadas: en este grupo, los síntomas son progresivos y no se relacionan con desencadenantes como las comidas o el ayuno.
Clínica de los EIM
La presentación clínica de los EIM puede afectar a todos los órganos y sistemas. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son las neurológicas y las digestivas.
El ayuno, el estrés, la fiebre, las infecciones intercurrentes, las cirugías, el ejercicio físico y ciertos alimentos o medicamentos pueden desencadenar el inicio de los síntomas o empeorar el cuadro clínico de un EIM. Por ejemplo, la presentación típica de los trastornos del ciclo de la urea o las acidemias orgánicas es neonatal, aguda y grave, caracterizada por letargia, anorexia, vómitos y shock.
Sin embargo, formas más leves pueden presentarse en niños mayores o adultos con episodios de vómitos y alteración del nivel de conciencia, fallo de medro, intolerancia a las proteínas, convulsiones o alteraciones psicomotrices. Algunas enfermedades están relacionadas con la alimentación como la galactosemia (galactosa, lactosa) o la intolerancia hereditaria a la fructosa (fructosa, sacarosa y sorbitol).
Presentación según la edad
Arbitrariamente, vamos a dividirlos según la edad de presentación en 3 grupos.
Período prenatal y neonatal
- Inicio prenatal
- Aborto
- Hidrops fetalis: en enfermedades lisosomales (gangliosidosis GM1, galactosialidosis, mucolipidosis II, Gaucher, Pompe, Niemann Pick, mucopolisacaridosis I, VII y IV y otras), anemias y miocardiopatías de origen metabólico.
- Defectos del crecimiento y/o morfogénesis: pueden presentar un cuadro sindrómico (Smith-Lemli-Opitz o Zellweger); una macrocefalia puede ser secundaria a un EIM (aciduria glutárica tipo I); madres con hiperfenilalaninemia no diagnosticada pueden tener hijos con una embriopatía.
- Convulsiones intrauterinas.
- Enfermedades maternas, como el síndrome HELLP (hemólisis, aumento de enzimas hepáticas y trombocitopenia), pueden deberse a EIM del metabolismo del feto (déficit de 3OH-acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga, déficit de CPT I en el feto) y defectos de la cadena respiratoria mitocondrial.
- Inicio neonatal
- Síntomas encefalopáticos. Según Saudubray et al, hay 2 tipos de cuadros encefalopáticos: “tipo intoxicación” y “tipo déficit energético". En los EIM del “tipo intoxicación”, por defectos en el catabolismo de los aminoácidos y otras acidosis orgánicas, es típico que haya un “intervalo libre de enfermedad” que oscila entre 1 y 10 días; inicialmente suelen presentarse síntomas digestivos y/o respiratorios o deshidratación, con letargia que progresa hasta un coma. En el “tipo déficit energético” son frecuentes las crisis convulsivas, encefalopatía e hipotonía. Entre las encefalopatías que cursan con convulsiones, es típica la asociación de hiperglicinemia no cetósica y “brote-supresión” en el electroencefalograma (EEG). Siempre se deben tener presentes las causas cuyo tratamiento precoz condiciona la evolución de la enfermedad: las convulsiones sensibles al ácido folínico, las sensibles a piridoxina, el déficit en biotinidasa, defectos en la síntesis de serina, defectos del trasporte de glucosa al sistema nervioso central (transportador GLUT1) y déficit de creatina cerebral y todos los ECM que cursen con crisis de hipoglucemia.
- Recién nacido hipotónico: de origen central, neuromuscular (miopatías o polineuropatías) o en cuadros sindrómicos como el síndrome de Prader Willi o cromosomopatías.
- Diferentes cuadros en función del órgano afectado. En el período neonatal es frecuente la afección hepática. El fallo multiorgánico es relativamente frecuente en los EIM.
- Signos de enfermedad de depósito como anomalías óseas junto con hepatomegalia o esplenomegalia y síntomas hematológicos con anemia o trombocitopenia.
- Síntomas transitorios (Niemann Pick tipo C puede cursar con un cuadro colestásico en el período neonatal). Las enfermedades mitocondriales también pueden cursar con síntomas que remitan transitoriamente (convulsiones, pausas de apnea, alteraciones cardíacas).
Síntomas durante los primeros 2 años de vida
- Alteraciones neurológicas: retraso psicomotor, hipotonía, regresión neurológica, convulsiones, síntomas neurológicos deficitarios transitorios, afección cerebelosa, piramidal o extrapiramidal, leucodistrofias o dismielinizaciones, neuropatías y miopatías.
- Síndrome de Reye o similar a éste.
- Síndrome de muerte súbita del lactante o episodios con riesgo vital.
- Síntomas digestivos: vómitos, disfunción hepática, fallo de medro, ictericia, etc. Algunos síntomas aparecen en relación con el tipo de alimentación, como la intolerancia hereditaria a la fructosa y la galactosemia.
- Otros síntomas.
Síntomas durante la infancia tardía/adolescencia
El diagnóstico diferencial entre las diferentes enfermedades se realiza como en el apartado anterior. Los cuadros neurológicos que se instauran en este período suelen ser regresivos.
Exámenes complementarios y diagnóstico
Es fundamental para el diagnóstico y el tratamiento precoz un alto grado de sospecha clínica. La historia clínica es la herramienta fundamental para el diagnóstico: síntomas y signos de la enfermedad, relación con el ayuno, ingesta de ciertos alimentos o medicamentos, antecedentes familiares (un árbol genealógico familiar detallado debe constar siempre en la historia clínica), etc.
Entre los exámenes complementarios necesarios, están los incluidos en la tabla 2. Es importante destacar algunos aspectos:
- Distinguir el tipo de presentación del EIM orienta el proceso diagnóstico.
- Las muestras deben ser recogidas en el momento agudo, ya que así aportan una información más fidedigna. No obstante, no se debe anteponer la recogida de muestras a la estabilización del paciente.
- Si no supone riesgo de descompensación, generalmente las pruebas deben realizarse en ayunas. Sin embargo, para los EIM tipo déficit energético es recomendable el estudio del estado de oxidación-reducción en ayunas y posprandial.
- Si no van a ser enviadas a un laboratorio especializado inmediatamente, se debe guardar en congelador las muestras de suero, plasma, orina u otros fluidos. Las muestras de tejidos deben ser congeladas a temperaturas más bajas (-80°C). Si se quiere realizar estudio enzimático en fibroblastos, dicha muestra nunca debe congelarse.
- La hiperamoniemia orienta hacia un EIM en muchas ocasiones y la determinación de amonio debe ser incluida en el proceso diagnóstico de todo neonato grave o con sospecha de sepsis. Sin embargo, también pueden verse cifras elevadas de amonio en la insuficiencia hepática o en enfermedades graves.
- La hipoglucemia, por sus graves consecuencias neurológicas, debe ser estudiada en todos los pacientes salvo en los casos de hipoglucemia precoz y transitoria en el período neonatal.
- En caso de dismorfias, se deben valorar estudios de mucopolisacáridos y oligosacáridos en orina, esteroles, transferrina deficiente en hidratos de carbono y/o ácidos grasos de cadena muy larga.
- En el diagnóstico diferencial de hepatopatías, es conveniente incluir el estudio de ácidos biliares, además de los estudios basales. Ante la sospecha de galactosemia, se debe retirar la galactosa, y ante la sospecha de fructosemia, se debe evitar la ingestión de fructosa, sacarosa y sorbitol. Debe valorarse la posibilidad de enfermedad de Niemann-Pick tipo C.
- Si el paciente tiene convulsiones, es importante recoger una muestra de líquido cefalorraquídeo para estudio de neurotransmisores y aminoácidos, así como practicar una determinación de sulfitos en orina. Se debe intentar un ensayo terapéutico con piridoxina, ácido folínico y piridoxal-fosfato.
- Estudios post mórtem: son fundamentales en los casos de muerte súbita o cuando la rapidez en la evolución de la enfermedad no ha permitido descubrir su etiología. Para ello se requiere protocolizar la recolección, el procesamiento y almacenaje de muestras post mórtem. Luego se dirigirán los estudios dependiendo del cuadro clínico y los datos necrópsicos. Las muestras que deben recogerse son: suero, plasma, líquido cefalorraquídeo y orina, que deben congelarse de inmediato; muestras de sangre total con heparina o EDTA (que hay que congelar) y sangre en papel de Guthrie; muestras de tejidos: músculo e hígado, que se congelan de inmediato en nitrógeno líquido para estudios enzimáticos; biopsia de piel, que se debe realizar en condiciones de esterilidad: el fragmento de 3-4mm de diámetro se pone en un frasco con suero fisiológico a temperatura ambiente para realizar cultivo de fibroblastos; y necropsia completa.
| Manifestaciones Clínicas | Pruebas Complementarias |
|---|---|
| Neurológicas (retraso psicomotor, convulsiones, etc.) | Estudio de aminoácidos en plasma y orina, amonio plasmático, EEG |
| Digestivas (vómitos, disfunción hepática, etc.) | Función hepática, bilirrubina, estudios de ácidos biliares |
| Dismorfias | Estudios de mucopolisacáridos y oligosacáridos en orina, esteroles |
| Convulsiones | Análisis de líquido cefalorraquídeo (neurotransmisores y aminoácidos), determinación de sulfitos en orina |