La placenta es un órgano efímero que relaciona estrechamente al bebé con su madre y atiende las necesidades de respiración, nutrición y excreción del feto durante su desarrollo. La placenta humana comienza a formarse en la segunda semana de concepción y se considera que ha adquirido su forma definitiva alrededor del tercer mes.
Diagrama de la placenta humana mostrando sus principales componentes.
El Equilibrio Hemostático
La hemostasia fisiológica está controlada por el equilibrio entre los mecanismos que promueven la coagulación y la fibrinólisis. En respuesta a una agresión, la coagulación se inicia a través de la vía extrínseca, con exposición de factor tisular (FT) en el endotelio lesionado, lo que favorece la generación de trombina. La vía intrínseca se activará posteriormente para favorecer la generación de grandes cantidades de trombina, enzima que cataliza la conversión de fibrinógeno en fibrina. Además, la trombina induce la agregación plaquetaria y la estabilización del coágulo, necesarias para la formación de un tapón hemostático en los lugares de lesión vascular.
El organismo dispone de varios sistemas para controlar de forma fisiológica la formación excesiva de trombina: antitrombina, proteínas C y S, trombomodulina e inhibidor de la vía del FT. La integridad de estos sistemas será clave para neutralizar la generación de trombina y de otras proteínas activadas como resultado de la puesta en marcha del mecanismo de coagulación. De esta forma, la trombina generada será rápidamente neutralizada por la antitrombina, mientras que la trombina circulante se unirá a la trombomodulina activando el sistema de la proteína C, encargada de la degradación de los factores V y VIII de la coagulación.
La fibrinólisis es otro mecanismo importante para la integridad del equilibrio hemostático. Una vez formado el coágulo de fibrina, el endotelio vascular libera el activador tisular del plasminógeno, que inicia la fibrinólisis, con la consiguiente generación de plasmina, que degrada la fibrina en productos de degradación -producto de degradación del fibrinógeno (PDF) y dímero D-. En condiciones fisiológicas, la plasmina permanece localizada en las proximidades del coágulo por acción de inhibidores de la plasmina (alfa-2-antiplasmina) y del activador tisular del plasminógeno. Cualquier alteración congénita o adquirida de estos componentes evitará un control efectivo de la generación de fibrina.
¿Cómo se desarrolla la CID?
La coagulación intravascular diseminada (CID) es un proceso patológico que se produce como resultado de la activación y estimulación excesiva del sistema de la coagulación y que ocasiona microangiopatía trombótica por depósito de fibrina en la microcirculación y fibrinólisis secundaria. En la CID la estimulación continuada del sistema hemostático desborda la capacidad de control del organismo, lo que lleva a la generación de cantidades masivas de trombina y plasmina, causales de las manifestaciones clínicas fundamentales del síndrome: trombosis, hemorragia o ambas.
La CID se produce como consecuencia de una activación excesiva del mecanismo hemostático y de la incapacidad de los inhibidores fisiológicos de neutralizar la coagulación. La consecuencia es el depósito patológico de fibrina en la microcirculación, que causa isquemia tisular y contribuye al desarrollo de la disfunción multiorgánica. Los glóbulos rojos quedan atrapados entre las mallas de fibrina y sufren una rotura mecánica (esquistocitos), lo que favorece el desarrollo de anemia hemolítica microangiopática.
El exceso de trombina y el subsiguiente depósito de fibrina favorecen la agregación plaquetaria y el consumo de factores de la coagulación. Además, la excesiva producción de plasmina en respuesta a la microtrombosis intravascular generalizada degrada el fibrinógeno, la fibrina y otros factores de coagulación. La hiperfibrinólisis y el consumo de factores, por su parte, favorecen la aparición de hemorragias.
Se produce, además, un desbordamiento de los mecanismos de control y regulación de trombina y plasmina, por lo que estas proteínas circulan libremente por el torrente circulatorio mediando el síndrome clínico de CID. Durante la fibrinólisis los coágulos lisados por acción de la plasmina inducen la generación de PDF y dímero D, cuya presencia indicaría la coexistencia de trombina y plasmina en la circulación.
Fisiopatología de la coagulación intravascular diseminada (CID).
Causas de la CID
Son muy diversas las situaciones clínicas que pueden inducir CID, entre ellas, las siguientes: infecciones, traumatismos graves, neoplasias, complicaciones obstétricas y situaciones caracterizadas por destrucción tisular con liberación de FT y otras citocinas. Componentes de numerosos gérmenes activan citocinas como el factor de necrosis tumoral y la interleucina 6, lo cual induce una respuesta inflamatoria que desencadena la coagulación. Además, todo el proceso fisiopatológico relacionado con una infección importante (inmunodepresión, insuficiencia hepática, asplenia, etc.) agravará el cuadro de CID.
El politraumatismo, en especial cuando afecta al tejido cerebral, se asocia frecuentemente con CID. La liberación de FT por el tejido lesionado y su presencia en la circulación desencadenan la activación de la coagulación. La gravedad de la lesión, en combinación con defectos del sistema hemostático, es un factor predictivo desfavorable. El politraumatismo se asocia frecuentemente con un estado de shock, con hipoperfusión y con acidosis, que agravan la CID.
Los tumores sólidos, en especial los adenocarcinomas metastásicos, y los hematológicos se asocian con CID. La expresión de FT por células tumorales se ha implicado en el desarrollo del síndrome. La CID asociada a neoplasias tiene las características de cronicidad, con predominio de la trombosis sobre la hemorragia como forma de presentación, y es característico el síndrome de Trousseau (CID crónica compensada y trombosis venosa asociada a adenocarcinomas). No obstante, la hemorragia puede estar presente como consecuencia de la lisis tumoral secundaria a quimioterapia.
La embolia de líquido amniótico, placenta previa o abruptio placentae y feto muerto retenido pueden causar una activación de la coagulación que desencadena CID en más del 50% de las pacientes. El FT procedente del feto muerto retenido u originado en la placenta puede penetrar en la circulación materna y causar una CID. Si bien el cuadro puede ser muy grave, por lo general es de corta duración si se corrige completamente la complicación obstétrica, ya que se trata de pacientes sin alteraciones previas de la coagulación o del sistema reticuloendotelial que pudieran comprometer el aclaramiento de factores activados.
Formas de presentación de la CID
Un enfoque práctico de la CID se basa en categorizar el cuadro clínico en función de su progresión (aguda o crónica), extensión (localizada o sistémica) y manifestaciones (trombosis o hemorragia). La CID puede clasificarse en aguda o crónica dependiendo de la rapidez de instauración y propagación. Las causas más frecuentes de CID aguda son la sepsis bacteriana y los politraumatismos, mientras que la CID crónica está causada por el feto muerto retenido, aneurismas de aorta abdominal o síndrome de Trousseau.
Ejemplos de CID localizada son el aneurisma de aorta abdominal y la abruptio placentae, mientras que sepsis y quemaduras serían modelos de CID sistémica. Un ejemplo de CID con predominio trombótico lo constituye el síndrome de Trousseau, mientras que la reacción hemolítica transfusional (p. ej., incompatibilidad ABO) o la leucemia promielocítica constituyen ejemplos de CID con predominio hemorrágico.
Diagnóstico de la CID
El diagnóstico de CID se basa preferentemente en el cuadro clínico, considerando la historia clínica y los factores desencadenantes, complementado con las alteraciones en pruebas específicas de laboratorio. Como se ha señalado, sus manifestaciones clínicas son la hemorragia y la trombosis, solas o en combinación, generalmente acompañadas de disfunción orgánica progresiva. La hemorragia suele ser de presentación aguda y afecta a múltiples lugares, si bien es frecuente en sitios de punción venosa o arterial. Es frecuente la presencia de petequias y púrpura, que puede progresar a púrpura fulminante, especialmente en la sepsis. La hemoglobinuria puede ser un dato indicativo de hemólisis. La inestabilidad hemodinámica es frecuente en la CID aguda e implica elevada mortalidad.
Pruebas de laboratorio
No hay ninguna prueba analítica única que sea lo bastante sensible o específica de CID. En cualquier caso, las alteraciones analíticas servirán para confirmar la sospecha clínica. La combinación de una serie de pruebas sencillas suele ser suficiente para establecer el diagnóstico. Estas pruebas incluyen recuento de plaquetas, tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial activada, tiempo de trombina, fibrinógeno, PDF, dímero D y morfología de sangre periférica.
Sobre la base de algunas de estas pruebas, el Comité de Estandarización de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH) ha propuesto índices de CID establecida o manifiesta, pre-CID o ausencia de CID. La trombocitopenia moderada (50-100.000/µl) es característica de CID, pero no es sensible ni específica. El consumo de factores de coagulación implica un alargamiento de los tiempos en un 50-75% de los casos. Estas alteraciones no suelen corregirse tras la mezcla en proporción 1:1 con plasma normal, como consecuencia del efecto inhibitorio que ejercen los PDF.
En un 70-80% de los casos el tiempo de trombina se encuentra prolongado como consecuencia de un descenso del fibrinógeno e incremento de PDF. La concentración de fibrinógeno puede descender a valores inferiores a 50 mg/dl, lo que condiciona un aumento de hemorragias. Sin embargo, la determinación aislada de fibrinógeno no es específica de CID. El fibrinógeno es un reactante de fase aguda, por lo que su concentración puede ser elevada antes del desarrollo de la CID como consecuencia de la enfermedad de base (cáncer, sepsis, etc.), y no es infrecuente que sus valores puedan ser aparentemente normales.
Los valores elevados de PDF y dímero D confirman una situación de hiperfibrinólisis debida a la generación de plasmina. Estas pruebas son sensibles, ya que su presencia se observa en el 95% de las CID. El dímero D refleja productos de degradación de la fibrina polimerizada, por lo que su presencia es muy indicativa de CID. La combinación de PDF y dímero D en un paciente con sospecha clínica de CID es casi un 100% específica de este síndrome.
El frotis de sangre periférica puede mostrar la presencia de hematíes fragmentados (esquistocitos) en aproximadamente el 50% de los casos. El grado de microangiopatía es menos intenso que el que se observa en la púrpura trombótica trombocitopénica. La morfología de sangre periférica confirmará, asimismo, la trombocitopenia. En pacientes con sepsis suele ser característica la vacuolización de los leucocitos polimorfonucleares.
Aunque se han descrito otras pruebas de laboratorio (p. ej., aumento de fragmento 1 + 2 de protrombina, complejos trombina-antitrombina y plasmina-antiplasmina), no están exentas de dificultades técnicas, por lo que no son convenientes en la práctica.
Diagnóstico diferencial
Las manifestaciones clínicas y de laboratorio de diversos procesos patológicos pueden enmascarar una auténtica CID. Por lo tanto, conviene diferenciar los siguientes cuadros clínicos:
- Púrpura trombótica trombocitopénica.
- Síndrome de Trousseau.
- Insuficiencia hepática fulminante.
- Síndrome HELLP (hemólisis, trombopenia y alteración hepática).
La púrpura trombótica trombocitopénica se caracteriza por disfunción orgánica (afectación renal), trombocitopenia y hemólisis microangiopática. La púrpura y las petequias son poco frecuentes, los tiempos de coagulación suelen ser normales y no hay excesivo aumento de PDF. A diferencia de la CID, se trata de un proceso primario (aunque a veces puede ser secundario a fármacos).
El síndrome de Trousseau es un cuadro de CID crónica asociado a adenocarcinomas con datos de laboratorio que pueden ser indicativos de CID aguda. El cuadro clínico consiste en tromboflebitis migratoria recurrente, con respuesta limitada a la anticoagulación oral y recurrencia frecuente cuando se retira la heparina, que debe administrarse en dosis elevadas.
La alteración funcional hepática aguda o crónica ocasiona un déficit de síntesis de factores de la coagulación. La trombocitopenia es frecuente en la cirrosis secundaria a hipertensión portal con hiperesplenismo. El déficit de aclaramiento de factores y productos de degradación conduce a una prolongación de los tiempos de coagulación, sobre todo el de protrombina. Asimismo, se produce la acumulación de PDF. Un dato característico es que las alteraciones hemostáticas son generalmente relevantes en proporción al cuadro hemorrágico, que suele ser de intensidad moderada.
El síndrome HELLP consiste en la asociación de hemólisis, alteración funcional hepática, aumento de transaminasas y trombocitopenia en el curso de la gestación. Se trata de un cuadro a veces indistinguible de una auténtica CID; sin embargo, la hipertensión es rara en ésta, mientras que es frecuente en el síndrome HELLP. En pacientes con clínica grave, el tratamiento consistirá en la inducción del parto y extracción de la placenta.
Lesiones estromales y trofoblásticas en vellosidades placentarias
Algunas investigaciones han demostrado que los anticuerpos antifosfolípidos (AFL) juegan un papel patogénico en los fracasos reproductivos. Estudios in vitro han propuesto varias teorías, siendo algunas de ellas: la destrucción o muerte del trofoblasto, la inhibición en la secreción de gonadotrofina coriónica y la expresión anormal de moléculas de adhesión, lo cual afecta el proceso de invasión trofoblástica y el desarrollo de una placenta normal.
Debido a que las mujeres con síndrome antifosfolípido (SAF) tienen un elevado riesgo de presentar trombosis durante la gestación, se han ensayado diferentes esquemas de tratamiento, siendo uno de los que ofrece mejores resultados, la administración combinada de ácido acetilsalicílico y heparina de bajo peso molecular. Si bien, en estos análisis placentarios de gestantes con SAF tratadas se han evidenciado lesiones vasculares e inflamatorias, en los mismos se ha prestado poca atención a otros cambios vellositarios como el edema; lesión placentaria que puede interferir con el transporte de nutrientes y oxígeno, afectando en algunos casos el desarrollo fetal.
Las placentas de gestantes con SAF tratadas muestran un porcentaje mayor de vellosidades con lesiones estromales y trofoblásticas, siendo el edema una de las más significativas. La terapia antitrombótica tuvo un efecto beneficioso en estas pacientes logrando culminar con éxito el embarazo.
Problemas comunes de la placenta que pueden afectar el embarazo.
Hallazgos histopatológicos
Se observó madurez placentaria. Se encontraron diferencias significativas (p < 0.05) entre la placenta control y patológicas en relación a la deposición de sustancia fibrinoide, edema, fibrosis y nódulos sincitiales, evidenciándose una mayor proporción de vellosidades afectadas en las placentas asociadas a síndrome antifosfolípido.
Con respecto a la deposición de sustancia fibrinoide, se encontraron diferencias significativas entre las placentas asociadas a SAF y la placenta control (p=0,0024), pero no entre la regiones en estudio (p=0,2560). Las placentas patológicas mostraron un porcentaje mayor de vellosidades afectadas con sustancia fibrinoide que la placenta control.
El ANOVA demostró que existen diferencias significativas entre las placentas asociadas a SAF y la placenta control (p<0,0001), así como entre las regiones analizadas (p=0,0448). Las placentas patológicas presentaron un porcentaje mayor de vellosidades edematizadas en comparación a la placenta control. Es importante mencionar, que la mayor proporción de estas vellosidades afectadas (8.3%) se concentraron en las regiones centrales de la placenta.
Con respecto a esta variable, existen diferencias significativas entre las placentas asociadas a SAF y la placenta control (p<0,0001), así como entre las regiones consideradas (p=0,0004). Las placentas patológicas presentaron un porcentaje mayor de fibrosis que la placenta control. Por otra parte, se observó que los cortes histológicos tomados de la región periférica mostraron mayor porcentaje de fibrosis (1.3%) que los tomados de la región central (1.1%).
El ANOVA mostró que existen diferencias significativas entre las placentas asociadas a SAF y la placenta control (p<0,0001), pero no entre las regiones (p=0,7756). Las placentas patológicas mostraron un porcentaje mayor de vellosidades afectadas con nódulos sincitiales que la placenta control.
Además de los nódulos sincitiales antes descrito, otras lesiones observadas (más no cuantificadas) en algunas vellosidades asociadas a SAF, fue la degeneración del trofoblasto y la congestión vascular. Así mismo, en el espacio intervelloso de estas placentas se evidenciaron numerosos infartos dispersos en la totalidad de la lámina.
En las primeras semanas de desarrollo, la placenta consiste en vellosidades mesenquimáticas, tiempo después se forman las vellosidades troncales, las vellosidades intermedias inmaduras y maduras, para finalmente dar origen a vellosidades terminales con abundantes membranas vasculosincitiales, necesarias para el intercambio de nutrientes y gases entre la madre y el feto. Este proceso de maduración placentaria es un prerrequisito para el desarrollo y crecimiento fetal.
Al respecto, el análisis estadístico mostró diferencias significativas en tres de los cuatro tipos de vellosidades coriales, evidenciándose en las placentas de gestantes con SAF tratadas, una mayor proporción de vellosidades intermedias inmaduras y maduras, así como un menor porcentaje de vellosidades terminales, en comparación al control. Sin embargo, el porcentaje de vellosidades intermedias inmaduras observado en las placentas patológicas no superaron el 5% (límite de normalidad). De igual manera, el resto de los porcentajes obtenidos se ubicaron dentro de los rangos establecidos. Estos resultados indican madurez placentaria de acuerdo a la edad gestacional, tanto en la placenta control como en las asociadas a SAF, lo cual coincide con lo señalado en otros estudios en los cuales se reporta predominio de vellosidades terminales y desarrollo placentario adecuado en gestantes con SAF bajo terapia antitrombótica.
En contraste, Vora y col. han reportado insuficiencia placentaria, calcificaciones y fibrosis vellosa, en gestantes con trombofilias no tratadas. Además, se describe que en estos casos, el porcentaje de embarazos exitosos es bajo ubicándose entre 10 y 20%. En este estudio, se cree que la terapia antitrombótica pudo brindar un efecto beneficioso contribuyendo a la maduración de la placenta, y a la obtención de recién nacidos vivos. Sin embargo, cabe señalar que estos tratamientos son empíricos y muchas veces controversiales, puesto que no se conocen con precisión los mecanismos de acción en la placenta. De manera, que la terapia farmacológica debe ser individualizada según las características epidemiológicas y clínicas de cada gestante.
La sustancia fibrinoide es un componente no fibroso y relativamente homogéneo, que puede ser considerado un producto de secreción del citotrofoblasto o bien un derivado del plasma materno. En la placenta normal a término es común observar pequeños depósitos de fibrinoide o fibrina perivellosa, como consecuencia de áreas de turbulencia del flujo sanguíneo intervelloso. Sin embargo, una deposición excesiva puede estar asociado a una hipo-perfusión placentaria o ser consecuencia de una reacción inmunológica.
La deposición masiva de fibrina perivellosa (DMFPV) a nivel de la placa basal, es una entidad que ha sido descrita en placentas de gestantes con SAF tratadas, en estos casos, las vellosidades coriales se encuentran sepultadas en dicha sustancia y el espacio intervelloso se oblitera impidiendo el intercambio de gases y nutrientes, asociándose a muerte fetal, restricción del crecimiento intrauterino y parto pretérmino. Esta DMFPV está relacionada con las alteraciones en el flujo sanguíneo, el daño del trofoblasto provocado por.