En los últimos años, se han propuesto varios marcadores bioquímicos y ecográficos en el primer y segundo trimestre de gestación para el cribado prenatal de la trisomía 21 y otras aneuploidías. El objetivo principal de este artículo es evaluar la eficacia del cribado bioquímico-ecográfico de la trisomía 21 en el primer trimestre de la gestación, así como proporcionar una guía sobre los valores y su interpretación.
Introducción
Las anomalías cromosómicas son una causa importante de muerte perinatal y discapacidad en la infancia. Entre ellas, el síndrome de Down es la causa más común de discapacidad a largo plazo. Su diagnóstico es la indicación más habitual durante el embarazo para realizar procedimientos invasivos (biopsia corial, amniocentesis) con una tasa de aborto del 1%.
A partir del metaanálisis publicado por Cuckle et al, se ha evidenciado que la prevalencia de la mayoría de las cromosopatías aumenta con la edad materna, siendo este incremento progresivo y más significativo a partir de los 35 años. En los últimos años se han propuesto una serie de marcadores bioquímicos y ecográficos en el primer y segundo trimestre de la gestación para el cribado prenatal del síndrome de Down y otras aneuploidías.
La determinación de la fracción beta libre de la gonadotropina coriónica humana (BHCG-libre) y de la proteína plasmática asociada al embarazo (PAPPA) durante el primer trimestre de gestación, ha demostrado ser una herramienta eficaz en la detección de alteraciones cromosómicas fetales, básicamente el síndrome de Down. Con objeto de incrementar tanto la tasa de detección como para adelantar el momento de la toma de decisión de medidas invasivas, se incorporaron datos ecográficos de translucencia nucal (TN).
Ya que la TN del primer trimestre es independiente de los marcadores séricos, la combinación de estos dos tipos de marcadores aumenta su eficacia para el diagnostico del síndrome de Down, alcanzando una sensibilidad del 82%, con un 5% de tasa de falsos positivos. La sensibilidad del cribado combinado del primer trimestre es comparable a aquella del cuádruple cribado del segundo trimestre (alfafetoproteína, estradiol no conjugado, beta-hCG libre, y dímeros de inhibina-A). Sin embargo, el cribado de primer trimestre presenta la ventaja de ofrecer la posibilidad de un diagnóstico más precoz.
La interpretación o riesgo ajustado del cribado combinado para el síndrome de Down se basa en la edad materna esperada en el momento del parto, edad gestacional del feto teniendo en cuenta la longitud cráneo-caudal, medición de la TN, y los niveles de PAPP-A y beta hCG libre en el suero materno. Este cribado se debe realizar entre las 10,5 y 13,5 semanas de gestación.
Se recomienda consejo genético previo a la pruebas para informar a la paciente de sus opciones; el consejo debe incluir la discusión sobre la precisión de las pruebas, beneficios y limitaciones.
¿Qué es el Triple Screening?
El cribado combinado del primer trimestre, también conocido como triple screening, es una prueba prenatal no invasiva que consiste en hacer una ecografía y una analítica de sangre a la mujer embarazada para descartar posibles alteraciones cromosómicas. Como su nombre indica, esta prueba debe hacerse alrededor de la semana 12 de embarazo, es decir, al final del primer trimestre para que su resultado sea fiable. Una de sus principales ventajas es que ha logrado reducir el número de amniocentesis y biopsias coriales en las embarazadas, pruebas que sí son invasivas.
El triple screening es un test combinado cuyo objetivo es estimar el riesgo que tiene un embarazo de presentar anomalías congénitas y/o cromosomopatías fetales. Es importante señalar esto, ya que no se trata de una prueba diagnóstica definitiva. En caso de obtener un resultado alterado en el triple screening, la mujer tendrá que realizarse otras pruebas prenatales invasivas, como la amniocentesis, para confirmar si el feto está completamente sano o no.
¿Cómo se hace?
Para calcular la probabilidad de riesgo en el triple screening, un programa informático estadístico relaciona distintos parámetros bioquímicos y ecográficos junto a otros datos clínicos de la embarazada. Esta información se obtiene a partir de las siguientes pruebas:
- Análisis de sangre: se determinan los valores de la proteína placentaria asociada al embarazo (PAPP-A) y de la hormona beta-hCG libre.
- Ecografía: se mide el pliegue o translucencia nucal (TN) del feto.
- Información clínica: peso de la madre, edad, número de fetos, semanas de embarazo, etc.
Material y Métodos
Se estudiaron un total de 6.497 pacientes durante el período comprendido entre febrero de 2007 y octubre de 2009. Se determinaron los parámetros bioquímicos β hCG libre y PAPP-A mediante la técnica de quimioluminiscencia (IMMULITE 2000, de Siemens). La edad gestacional se confirmó sistemáticamente mediante ecografía entre las semanas 10,5 y 13,5 de gestación que incluyó la medición de la longitud craneo-caudal (LCC). La exploración ultrasónica fue realizada por ecografistas expertos, mediante ecógrafo de alta resolución (Voluson 730 Pro V de General Elect.) siguiendo para la medición de la TN, la metodología descrita por Nicolaides. La estimación del riesgo de aneuploidía se realizó mediante el programa informático PRISCA 4.0.15.9. Se evaluaron simultáneamente los marcadores bioquímicos y ecográficos.
Para la estimación del riesgo a priori para la edad materna se empleó el método exponencial de Cuckle. El cálculo de los múltiplos de la mediana (MoM) de los marcadores bioquímicos se obtuvo a partir de la línea de regresión obtenida con las medianas de nuestro propio centro, para cada semana de gestación. Los MoM de los marcadores bioquímicos se corrigieron para las características propias de cada embarazada (raza, consumo de tabaco, peso, diabetes insulinodependiente).
Para el cálculo de la likelihood ratio se utilizaron los parámetros de la distribución poblacional gaussiana y coeficientes de correlación publicados por Wald y Hackshaw (1997) y Spencer (1999). El nivel de corte para la indicación de una técnica invasiva es de 1:270 para el riesgo de trisomía 21, y de 1:100 para la trisomía 18.
Cálculo del Riesgo para Síndrome de Down
Todas las embarazadas tienen riesgo de tener un feto con defectos cromosómicos, pero el riesgo individual de cada mujer depende del riesgo inicial (basado en la edad maternal y la edad gestacional) multiplicado por una serie de cocientes de probabilidad (likelihood ratios), que a su vez dependen del resultado de las pruebas de cribado que se realicen durante la gestación. El riesgo para muchas de las anomalías cromosómicas, como la trisomía 21, aumenta con la edad materna (tabla 1). Además, este riesgo disminuye a medida que la gestación avanza, dado que los fetos con defectos cromosómicos tienen más riesgo de muerte intraútero.
Hoy día, hay una tendencia a retrasar la maternidad, resultando en un aumento significativo de mujeres embarazadas mayores de 35 años, que es superior al 20% en las embarazadas españolas. Si todas estas mujeres se realizaran durante el embarazo un procedimiento invasivo, se podrían detectar 50% de los fetos con trisomía 21, pero con una tasa muy alta de falsos positivos. Por lo tanto, la edad materna, aunque se tenga en cuenta, ha dejado de ser afortunadamente en muchos centros médicos el test de cribado único para la detección del síndrome de Down.
Ultrasonido 12 semanas (Sexo y síndrome de Down) Screening Primer Trimestre de embarazo
Resultados
La edad media de las gestantes fue de 31,18 años y desviación estándar 7,77; el 27% tenía una edad igual o superior a los 35 años. La edad gestacional media según datos ecográficos fue de 12,24 semanas y desviación estándar 1,36. Entre las 6.497 gestantes estudiadas se presentaron 12 aneuploidías (4 trisomía 21; 2 trisomía 18; 1 trisomía 13; 1 trisomía sexual y otras alteraciones 4).
La aplicación de cribado combinado ha dado como resultado una sensibilidad para la trisomía 21 del 75%, con una tasa de falsos positivos del 2,24%; la especificidad ha sido del 97,7% y valores predictivos positivo y negativo del 2% y 99,9% respectivamente (tabla 1).
La tasa de detección del cribado combinado del primer trimestre es del 75% aproximadamente, con una tasa de falsos positivos de alrededor del 3%. Esto quiere decir que algunos de los casos que obtienen una alta probabilidad de riesgo de sufrir alguna alteración en realidad son erróneos y se corresponden con bebés sanos. Aún así, vale la pena hacer esta prueba con el fin de descartar patologías cromosómicas y, en el peor de los casos, poder decidir si interrumpir el embarazo cuando el bebé va a nacer con alguna enfermedad.
Tabla 1: Resultados del Cribado Combinado
| Parámetro | Valor |
|---|---|
| Sensibilidad para Trisomía 21 | 75% |
| Tasa de Falsos Positivos | 2,24% |
| Especificidad | 97,7% |
| Valor Predictivo Positivo (VPP) | 2% |
| Valor Predictivo Negativo (VPN) | 99,9% |
Interpretación de Resultados
Como ya hemos indicado, el resultado del triple screening no es un diagnóstico definitivo, sino una estimación hecha por un programa estadístico del riesgo que tiene el feto de sufrir enfermedades cromosómicas u otros defectos congénitos.
El software específico calcula el índice de riesgo (IR) a partir de todos los parámetros introducidos, cuya interpretación es la siguiente:
- IR > 1 en 250: hay un riesgo elevado de que el feto presente la trisomía 21 (síndrome de Down).
- IR > 1 en 100: hay un riesgo elevado de que el feto presente la trisomía 18 (síndrome de Edwards).
En caso de obtener como resultado una gestación de alto riesgo, el ginecólogo debe ofrecer a la mujer embarazada la realización de una técnica invasiva de mayor fiabilidad, como la biopsia de vellosidades coriales o la amniocentesis.
Si el riesgo obtenido es medio o bajo, la mujer también puede hacerse un test de ADN fetal en sangre materna, el cual no es invasivo y sirve para detectar patologías como el síndrome de Down, el síndrome de Edwards o el síndrome de Patau.
Ventajas del Triple Screening
La principal ventaja del triple screening es que es una prueba no invasiva y fácil de hacer en todas las embarazadas, por lo que ha permitido disminuir el número de pruebas invasivas realizadas, las cuales tienen un pequeño riesgo para el feto y podrían causar un aborto.
En el pasado, la amniocentesis era una prueba prenatal que se hacía en todas las embarazadas mayores de 35 años. En cambio, ahora ya no es esencial hacerla si se ha obtenido un índice de riesgo bajo en el cribado combinado del primer trimestre.
Además, el hecho de poder realizar este cribado combinado en todas las mujeres embarazadas independientemente de su edad permite detectar gestaciones de alto riesgo que de otra manera no se habrían tenido en cuenta.
Otra de las ventajas del triple screening es que los resultados se obtienen rápidamente, como mucho en una semana. De hecho, si la mujer se ha realizado el análisis de sangre previamente (cribado combinado en dos tiempos), los resultados del triple screening después de la ecografía pueden obtenerse de manera inmediata.
Gracias a esta ventaja, los futuros padres pueden ser informados con el tiempo suficiente para que, en caso de obtener malos resultados, puedan tomar la decisión de realizar una prueba invasiva más fiable y, en el peor de los casos, interrumpir el embarazo si el bebé viene con defectos congénitos o alteraciones cromosómicas.