La infertilidad inmunológica se refiere a las alteraciones y trastornos de las células del sistema inmune que impiden que pueda tener lugar un embarazo o que se desarrolle con normalidad. En este contexto, las células Natural Killer (NK) juegan un papel crucial.
Representación de las células Natural Killer
¿Qué son las células Natural Killer?
Las células Natural Killer ("asesinas naturales" en español) son un tipo de linfocitos que forman parte del sistema inmune innato del individuo. Su función principal es identificar y destruir cuerpos extraños, como células tumorales o células infectadas por agentes patógenos, protegiendo así al organismo. Además, intervienen en la regulación de la respuesta inmunitaria mediante la secreción de citoquinas.
Para evitar la destrucción de células sanas, existen mecanismos de control estrictos. Las células NK expresan receptores de inhibición que reconocen a las moléculas de clase I del complejo principal de histocompatibilidad (MHC de clase I) presentes en todas las células propias, evitando su ataque. Estos receptores inhibidores también se conocen como receptores KIR (Killer Immunoglobulin-like Receptor). La interacción de KIR con el MHC de clase I funciona como un sistema de control que impide la destrucción de las células y tejidos propios del cuerpo humano.
Adaptación del sistema inmune al embarazo
El embarazo es una situación especial, ya que el embrión es un "cuerpo extraño" que el sistema inmunológico podría atacar. Afortunadamente, el organismo materno desarrolla un mecanismo de tolerancia para no atacar al bebé en desarrollo. El embrión posee células distintas a las de la madre, con la mitad de sus cromosomas de origen paterno, lo que podría llevar a las células NK a reconocerlo como extraño y causar un rechazo. Es imprescindible que las células NK se encuentren bien reguladas durante toda la gestación, ya que de lo contrario, existe un alto riesgo de pérdida gestacional y aborto espontáneo.
Cuando una mujer tiene una cantidad demasiado elevada de células NK en su sangre, es posible que tenga dificultad para lograr el embarazo. Esto es debido a que las células NK ataca al embrión durante sus primeros momentos de desarrollo, ocasionando un aborto espontáneo. Algunos estudios indican que las células NK provocan un menor flujo sanguíneo en el útero, lo que podría ser el mecanismo por el que tienen lugar los abortos espontáneos.
Fallos en el mecanismo de tolerancia inmunológica
A pesar de este mecanismo de tolerancia, el sistema inmunitario puede fallar. Las células NK pueden presentar una respuesta exagerada y descontrolada, agrediendo al embrión por reconocerlo como extraño. Este tipo de infertilidad se conoce como infertilidad aloinmune, consecuencia de un rechazo del embrión por el propio cuerpo de la madre. Aunque estas alteraciones pueden presentarse en mujeres aparentemente sanas, la esterilidad aloinmune tiene un mayor riesgo de aparecer en mujeres que sufren otros trastornos del sistema inmunitario, como:
- Lupus eritematoso sistémico (LES)
- Artritis reumatoide
- Vasculitis
En todos los casos, la consecuencia principal de este trastorno en la mujer son los abortos recurrentes.
Causas de abortos de repetición
Diagnóstico y tratamiento
Ante un caso de abortos precoces de forma repetida sin ninguna causa aparente (alteraciones genéticas o malformación uterina), es recomendable que la mujer se someta a pruebas específicas. Entre ellas, es aconsejable realizar un estudio de la coagulación y de la concentración de las células NK en sangre. Numerosas investigaciones han revelado que existe una elevada probabilidad de aborto precoz recurrente en aquellas mujeres con una cantidad de células Natural Killer anormalmente alta.
A día de hoy, no existe un tratamiento 100% efectivo para curar esta alteración inmunológica. No obstante, hay algunas terapias o fármacos orientados a reducir esta respuesta anómala del sistema inmunitario sin afectar a la salud de la mujer ni tampoco al desarrollo fetal:
- Corticoides
- Inmunoglobulinas
- Moduladores del sistema inmunitario a base de heparina
Gracias a estos medicamentos, muchas mujeres con abortos espontáneos o fallos repetidos en los tratamientos de fecundación in vitro (FIV) han conseguido tener un embarazo evolutivo y el nacimiento de un niño sano. Actualmente, se siguen realizando numerosos estudios sobre el sistema inmunitario con importantes descubrimientos que contribuyen a solucionar la infertilidad causada por la respuesta excesiva de los linfocitos Natural Killer.
¿Puede el sistema #inmunológico influir en tu #fertilidad?
Además del ataque por parte de las células NK, las causas de los abortos precoces de forma reiterada pueden ser muy variadas. El estudio del fallo implantatorio o del aborto de repetición debe empezar con una minuciosa y detallada recogida de datos clínicos. Empezando por antecedentes familiares, interrogando a cada uno de los miembros de la pareja, analizando la exposición laboral o ambiental a tóxicos, valorando los hábitos de vida antes de entrar en aspectos más concretos. Dentro del estudio multidisciplinar, la genética juega un papel esencial. Los test genéticos pueden identificar la causa de estos problemas reproductivos.
Como demuestran nuestras investigaciones, publicadas en prestigiosas revistas de la especialidad, la vascularización subendometrial, el volumen de la cavidad endometrial o las contracciones uterinas el día de la transferencia embrionaria pueden aportar información fundamental.
En el caso de que aparezcan parámetros seminales anormales que pueden explicar el fallo de implantación o los abortos repetidos, el ginecólogo puede valorar la necesidad del estudio de la meiosis en muestras del eyaculado o en una muestra obtenida tras biopsia testicular.
Las células que darán lugar a los espermatozoides, dividen su carga genética y pasan de 46 cromosomas a tener 23. Se trata de casos de enorme complejidad, por ello, desde el laboratorio de fecundación in vitro nos centramos especialmente en el embrión realizando diversos estudios para lograr que se aumente su potencial para implantar en el útero materno.
Dentro del estudio, es esencial valorar la estructura y la arquitectura de la cavidad uterina. La mejor prueba para ello es la histeroscopia, que consiste en una visualización directa del lugar donde el embrión tiene que anidar. A menudo, en la histeroscopia realizamos una biopsia endometrial, el objetivo es doble, uno es conocer la histología del endometrio y al mismo tiempo, esa herida o scratching -que es el anglicismo utilizado- va a permitir una repitelización del endometrio que puede mejorar en ciertos casos la capacidad receptiva del endometrio. Recientemente hemos incorporado en el estudio del endometrio el marcador CD-138 que nos permite descartar la presencia de una endometritis crónica.
- hCG intrauterino: con el propósito de aumentar la receptividad del endometrio y como paso previo a la transferencia embrionaria se realiza una infiltración en la cavidad uterina de la “hormona del embarazo” (hormona gonadotropina coriónica humana).
- Intralípidos: en el momento de la transferencia se realiza la administración de intralípidos, moduladores de la respuesta inmune. Esta aplicación volverá a hacerse cuando se compruebe el embarazo. El objetivo es aumentar el porcentaje de implantación y reducir la posibilidad de que se produzca un aborto.
Un tratamiento que ha comenzado a aplicarse como uso terapéutico en casos muy concretos de fallo de implantación y mujeres con endometrio refractario es el plasma rico en plaquetas (PRP) intrauterino. Es conocido que las plaquetas tienen un papel importante en el proceso de coagulación sanguínea y a su vez una gran capacidad regenerativa. De la capacidad de reparación y regeneración de tejidos en las pacientes se han hecho eco recientes estudios centrados en la aplicación intrauterina del plasma rico en plaquetas; mejora la receptividad endometrial y la implantación en mujeres con fallos recurrentes de implantación del embrión.
En la actualidad, el único trastorno inmune vinculado de manera sólida con un porcentaje amplio de fracasos reproductivos es el síndrome antifosfolípídico, es la causa demostrada más frecuente de aborto de repetición y además es tratable. Esta enfermedad se caracteriza por la presencia en sangre materna de unos anticuerpos denominados antifosfolípidos. Estos provocan unos fenómenos trombóticos a nivel placentario que llevan a la pérdida del embarazo.
Las gestantes con haplotipo AA o KIR AA son las que más problemas tendrán para conseguir gestación evolutiva. El anclaje entre endometrio y embrión en estas mujeres serán defectuoso en muchos de los casos, requiriendo un tratamiento específico para mejorarlo.La preeclampsia es una complicación grave del embarazo en la que el feto recibe un suministro insuficiente de sangre debido al fracaso de la invasión del trofoblasto.
Prevalencia de alteraciones inmunológicas en aborto recurrente
Para evaluar la prevalencia de alteraciones inmunológicas en pacientes con aborto espontáneo recurrente realizamos un estudio retrospectivo transversal. Las mujeres estudiadas habían sido evaluadas previamente mediante cariotipo de pareja y ecografía para investigar alteración anatómica.
La monitorización inmunológica de rutina incluyó anticuerpos antifosfolípidos (in = 333), anticuerpos anticardiolipina (ACA), anticoagulante lúpico], anticuerpos anti-beta-2 glucoproteína-I (n = 139) [anticuerpos antinucleares (n = 333), anticuerpos antitiroideos (n = 180) y evaluación del porcentaje de células natural killer (NK) en sangre periférica (n = 189) en 333 pacientes consecutivas con 2 o más (intervalo 2-12) abortos espontáneos recurrentes.
Se detectaron anticuerpos antifosfolípidos (ACA a valor moderado-alto o anticoagulante lúpico) en un 15,9% de pacientes. Un 6% de las pacientes tuvo anticuerpos antinucleares a título 1:160 o mayor. Se observó un porcentaje elevado de linfocitos CD56+/CD16+CD3 (> 18%) en el 11,1% de las pacientes. Se documentó positividad de anticuerpos antitiroideos en el 4% de las mujeres. Globalmente, un 28,5% de las mujeres tuvo al menos una alteración inmunológica de las estudiadas.
En la siguiente tabla se muestra el riesgo de fallo reproductivo según el porcentaje de células NK en sangre periférica y la edad de la paciente:
| Edad de la paciente | Porcentaje de células NK totales en sangre periférica | Riesgo de repetición del fallo |
|---|---|---|
| Menos de 35 años | Superior al 24% (o NK CD56+CD16+ >22 %) | 100% |