La preeclampsia es una causa principal de morbimortalidad fetal y materna. Esta condición se caracteriza por vasoconstricción, reducción del volumen plasmático y activación anormal de la coagulación, resultando en una disfunción generalizada del endotelio vascular. Mucho antes de que las alteraciones endoteliales conduzcan al desarrollo de manifestaciones clínicas, las mujeres que desarrollan una preeclampsia presentan evidencias de isquemia placentaria.
Desde un punto de vista fisiopatológico, parece razonable considerar a la preeclampsia como un proceso en el que se distinguen tres pasos fundamentales: isquemia placentaria, elevación anormal de determinados factores en plasma y estado final de alteración funcional y anatómica del endotelio vascular.
Importantes evidencias epidemiológicas y bioquímicas sugieren que una anormal activación inmunológica se halla implicada tanto en la insuficiente implantación placentaria de la preeclampsia como en la inducción de la alteración endotelial. En la secuencia de acontecimientos, esta hiperactivación inmunológica se acompaña de la generación de radicales libres y por tanto de estrés oxidativo, que se transmite de forma sistémica a través de la circulación de lípidos oxidados, o lipoperóxidos.
Diagrama de la placenta humana mostrando sus componentes principales.
Implantación Placentaria y la Respuesta Inmunológica
Es una idea ya clásica que las patologías caracterizadas por una implantación anormal placentaria se asociarían necesariamente a un defecto en el sistema fisiológico que permite a las células trofoblásticas evadir la respuesta inmunológica materna. En efecto, la gestación normal representa un fenómeno de inmunomodulación local único, en el que existe una tolerancia natural entre dos tejidos antigénicamente dispares. Este fenómeno de tolerancia inmunológica se produce básicamente a nivel local, interfase útero-placentaria, y se basa probablemente en varios factores.
Una particular configuración antigénica y la secreción de determinados factores por parte del trofoblasto facilita que el sistema inmune materno, a través de un «reconocimiento», genere una respuesta inmunoprotectora que a su vez presenta efectos tróficos para el trofoblasto. Los potenciales candidatos para actuar como efectores en esta respuesta son las citoquinas.
Citoquinas y Trofoblasto
Las citoquinas son proteínas de pequeño tamaño sintetizadas de forma preferente, pero no única, por células del sistema inmunitario y que mediatizan la mayoría de las interacciones inmunitarias. Sus acciones biológicas no se limitan a la inmunidad y probablemente varían en diferentes compartimentos biológicos. Las citoquinas participan en numerosos procesos fisiológicos, entre los que parece incluirse la implantación placentaria.
En efecto, un grupo de estas proteinas inmunoactivas muestra marcados efectos sobre el crecimiento y supervivencia del trofoblasto. Citoquinas como granulocyte-macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF), interleukin (IL)-4, IL-5, e IL-10 tienen un efecto de potenciación del crecimiento trofoblástico en experimentación animal e in vitro, comportándose en algunos casos como auténticos factores de crecimiento. Por otra parte, citoquinas pro-inflamatorias como tumour necrosis factor-* (TNF-*), interferón-* (IFN-*) e IL-2 afectan de forma negativa al crecimiento trofoblástico e incluso pueden inducir la muerte fetal en la gestación murina.
Estas observaciones presentan una analogía con la distinción entre las subpoblaciones de linfocitos T CD4+ y el patrón de citoquinas secretados por cada subpoblación cuando son activados en una respuesta inmune.
Una subpoblación de células T (linfocitos T helper 1, o Th1) produce preferentemente citoquinas inmunoactivadoras de la respuesta celular, también llamadas citoquinas Th1, mientras que otra subpoblación (Th2) secreta de forma preferente citoquinas inmunomoduladoras, o Th2. Dado que la mayoría de citoquinas protectoras para el tejido placentario son las producidas en una respuesta de tipo Th2 (IL-4, IL-5, IL-10), y aquellas que comprometen la supervivencia del trofoblasto son Th1 (IL-2, IFN-*), Wegmann et al. propusieron en 1993 la hipótesis de que la gestación podría constituir un fenómeno local de predominio Th2, o un fenómeno Th2.
Los datos in vivo sobre gestación humana son obviamente limitados, pero existe suficiente evidencia de que las citoquinas se secretan en grandes concentraciones en la interfase placenta-decidua en la gestación humana, y son producidas tanto por células placentarias sincitio y citotrofoblasto y macrófagos fetoplacentarios, o células de Hofbauer, como por células inmunitarias y decidua materna. Todos los tejidos presentes en la interfase materno-fetal parecen participar en la creación de un patrón determinado en la secreción local de citoquinas que modula la reacción inmune materna y favorece el crecimiento e implantación placentaria.
Evidencias de la Base Inmunológica de la Placentación Anormal en la Preeclampsia
En los trabajos ya clásicos de Brosens y Kitzmiller y Bernirsche se demostraba que los cambios histológicos observados en lechos placentarios de mujeres con preeclampsia se asemejaban notablemente a los observados en el rechazo agudo de un aloinjerto.
Nuestro concepto actual parte de asumir que la implantación placentaria normal representa un estado fisiológico de inmunotolerancia basada, entre otros posibles factores todavía no identificados, en una expresión antigénica especial y un equilibrio local de citoquinas. La preeclampsia representa probablemente una situación en la que el sistema de reconocimiento trofoblástico se produce de forma ineficaz, lo que se traduce principalmente en un equilibrio anormal de citoquinas protectoras/deletéreas en la interfase materno-fetal.
Para llegar a este concepto se han explorado en los últimos años varias líneas de evidencia:
- La placenta de la preeclampsia presenta una expresión anormal antigénica.
- La preeclampsia se asocia a una reducción en la exposición previa a antígenos trofoblásticos.
- La placenta de la preeclampsia produce de forma anormal citoquinas Th1.
- Las elevaciones de citoquinas se pueden detectar mucho antes del debut del cuadro clínico.
Las celulas de Hofbauer son células ovaladas encontradas en la placenta dentro de la luz de las vellosidades coriónicas. Las células de Hofbauer están presentes en el inicio de la gestación y probablemente sean de origen fetal. Tiene características histológicas a células presentadoras de antígeno. Por lo general se encuentran en la cercanía de la membrana basal y rodeando los capilares de la circulación fetal. Tienen un núcleo celular redondeado o con hendiduras y excéntricos y generalmente tienen esacaso retículo endoplasmático.
Representación de las células de Hofbauer en la placenta.
Expresión Anormal Antigénica en la Placenta de la Preeclampsia
El trofoblasto en la gestación normal parece no expresar antígenos de la clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), y, por otro lado, expresa selectivamente antígenos de clase I, básicamente HLA-G, pero también HLA-C como recientemente se ha descrito. Esta particular configuración de la expresión antigénica contribuye seguramente a facilitar la respuesta materna que favorece la ausencia de reacción inmune conservando las interacciones célula-célula esenciales para el desarrollo del trofoblasto.
Un estudio reciente ha evidenciado que el trofoblasto endovascular en arterias espirales de mujeres con preeclampsia expresa de forma anormal antígenos HLA-DR, lo cual se asociaba a una también anormal infiltración perivascular por linfocitos T y macrófagos. Adicionalmente, la expresión de HLA-G parece también estar reducida en el trofoblasto de la preeclampsia, aunque en este último caso no queda claro si esto es consecuencia de una reducción en la masa celular. El trofoblasto invasivo de la preeclampsia presentaría así una característica que le impediría evadir la acción citotóxica de las células T a causa de una anormal configuración en la expresión antígenica.
Reducción en la Exposición a Antígenos Trofoblásticos en la Preeclampsia
Este concepto nació hace más de un siglo en base a la evidencia todavía hoy más consistente, el peso de la primiparidad. La exposición a algún factor en la primera gestación facilita que el organismo materno desarrolle una respuesta protectora que en la segunda gestación reduce de forma marcada el riesgo a sufrir de nuevo la enfermedad.
El uso de métodos de barrera como forma básica de contracepción y el cambio de paternidad parecen asociarse a un incremento en el riesgo de preeclampsia. Una evidencia adicional es que la duración de las relaciones sexuales antes de la primera gestación se asociaría de forma inversamente proporcional al riesgo de preeclampsia. Finalmente, un reciente trabajo en una pequeña muestra de mujeres reporta un incremento en la incidencia de preeclampsia en gestaciones con semen de donante.
Todas estas evidencias apoyan, en definitiva, el papel de la exposición previa a antígenos trofoblásticos, de forma directa o expresados en el semen, como factor coadyuvante al reconocimiento placentario. Un posible mecanismo sería la síntesis de anticuerpos que bloquearían la expresión antigénica. Por tanto, la exposición insuficiente a antígenos trofoblásticos se uniría a la anormal expresión antigénica para facilitar un ineficaz reconocimiento y por tanto el fallo en la respuesta inmunoprotectora esencial para garantizar el éxito de la implantación trofoblástica.
Producción Anormal de Citoquinas en la Interfase Materno-Fetal en la Preeclampsia
Recientes trabajos han demostrado un incremento significativo en la detección por inmunohistoquímica de IL-2 y de TNF-*, ambas citoquinas pro-inflamatorias y con demostrados efectos deletéreos para el trofoblasto, en decidua de mujeres con preeclampsia con respecto a gestaciones normales. La concentración y expresión mRNA de TNF-* se hallan también elevadas en tejido placentario de mujeres con preeclampsia.
Elevaciones de Citoquinas Detectadas en la Primera Mitad de la Gestación
Los niveles de TNF-a, IL-2, y receptor de IL-2 (IL-2R), citoquinas pro-inflamatorias y deletéreas para el trofoblasto, se hallan elevados en el primer trimestre en mujeres que posteriormente desarrollarán preeclampsia. Por el contrario, los niveles séricos de GM-CSF, citoquina protectora, se hallan reducidos, tanto a las 15 semanas como en el momento del debut de la enfermedad en el mismo grupo de mujeres.
Estos trabajos presentan la limitación de no haber evaluado a la vez citoquinas Th1 y Th2, ya que el concepto de disbalance de la respuesta inmunitaria requiere del estudio de los ratios de citoquinas de un grupo respecto a las del otro, más que de las concentraciones aisladas, que pueden variar sustancialmente en cada paciente y en diferentes momentos. En todo caso, las evidencias iniciales apoyan el concepto de un desequilibrio respecto a...