La Atrofia Muscular Espinal (AME) es una enfermedad neuromuscular grave y progresiva que puede ser mortal. Afecta aproximadamente a uno de cada 10.000 bebés y es la principal causa genética de mortalidad infantil. La AME es una enfermedad neuromuscular, hereditaria, autosómica recesiva, que afecta aproximadamente a 1 de cada 10.000 nacidos.
La revista Nature Comunications ha publicado esta semana los nuevos resultados del equipo de investigación del Catedrático de Biología del Desarrollo de la UCAM y director del Instituto de Ciencias de San Diego, Altos Labs. La Atrofia Muscular Espinal (AME) es una enfermedad genética grave que causa debilidad y pérdida muscular debido a una mutación en el gen SMN1.
Causas Genéticas de la AME
La AME es causada por una mutación del gen de la motoneurona de supervivencia 1 (SMN1), que provoca una deficiencia de la proteína SMN. Esta proteína se encuentra en todo el cuerpo y es esencial para la función de los nervios que controlan los músculos y el movimiento. Sin ella, las células nerviosas no pueden funcionar correctamente, lo que provoca con el tiempo debilidad muscular.
La AME es causada por la ausencia o mutación en el gen SMN1. El gen SMN1 es responsable de producir la proteína SMN. Esta proteína es esencial para la función normal y la supervivencia de las neuronas motoras. Además del gen SMN1, existe un gen casi idéntico llamado SMN2, que produce una cantidad limitada de proteína funcional. Hay varios tipos de AME, causados por un cambio en el gen SMN1, que es el responsable de producir una proteína fundamental y necesaria para la supervivencia de las neuronas motoras. Cuando falta ese gen SMN1 o es anormal, no hay suficiente proteína y las neuronas mueren.
Ahora, este gen SMN1 viene por duplicado (por parte de la madre y del padre), por lo que para que se produzca una AME, ambas copias tienen que tener ese cambio genético.
Tipos de AME
Dependiendo del tipo de AME, la fuerza física de una persona y su capacidad para caminar, comer o respirar pueden disminuir considerablemente o perderse. Existen diversas formas, con pronósticos muy distintos. La AME es una enfermedad progresiva que se manifiesta de forma diferente según la edad de inicio.
- AME Tipo 0: Es la forma prenatal, extremadamente rara y grave. Los síntomas se manifiestan antes del nacimiento, causando debilidad muscular severa y graves problemas respiratorios en los recién nacidos.
- AME Tipo 1 (Werdnig-Hoffmann): Se diagnostica habitualmente en los primeros 6 meses de vida. Los lactantes afectados no consiguen mantenerse sentados sin apoyo y presentan dificultades significativas para respirar y tragar. Sin tratamiento, los niños con AME tipo 1 nunca podrían llegar a sentarse.
- AME Tipo 2: El diagnóstico se realiza comúnmente entre los 6 y 18 meses. Los niños logran sentarse por sí mismos, pero no pueden caminar sin asistencia. La esperanza de vida varía, pudiendo alcanzar la adolescencia o adultez temprana. Los que la padecen nunca llegan a poder caminar si no reciben tratamiento.
- AME Tipo 3 (Kugelberg-Welander): Se diagnostica después de los 18 meses y hasta la adolescencia. Las personas con este tipo de AME logran caminar, aunque con el tiempo pueden perder esta capacidad.
- AME Tipo 4: Los síntomas aparecen en la edad adulta, normalmente a partir de la segunda o tercera década de la vida.
Síntomas de la AME
Los síntomas varían según la edad de inicio:
- Prenatal hasta los primeros 6 meses: Falta de fuerza desde el nacimiento, dificultad para mover extremidades, dificultad en la respiración y en la alimentación.
- Desde los 20 a los 30 años en adelante: Sensación de cansancio en los músculos, sobre todo en caderas y hombros. Pueden notar temblores o sacudidas leves y caminar con dificultad.
Diagnóstico Temprano de la AME
El diagnóstico temprano es crucial para mejorar los resultados del tratamiento. En adultos, el diagnóstico se basa en la evaluación clínica y se confirma mediante pruebas genéticas que identifican alteración/ ausencia o mutación en el gen SMN1. El cribado neonatal se ha propuesto como la puerta de entrada al diagnóstico precoz y al acceso más oportuno al tratamiento de la AME.
“Nuestro estudio es el primero en observar datos del mundo real sobre cómo los niños con AME diagnosticados a través de la evaluación de recién nacidos se comparan con los niños diagnosticados después de que se desarrollan los síntomas. En los últimos años se ha producido una auténtica revolución en el tratamiento de esta patología, consiguiendo excelentes resultados en niños en los que se diagnóstica de forma temprana (presintomática). Asimismo, el cribado neonatal de la AME debería ser prioritario, ya que prácticamente erradicaría las formas clínicas de la enfermedad en unas décadas.
Al ser una enfermedad de origen genético, “si no se hace un estudio genético previo, es imposible predecir si un recién nacido sano desarrollará esta enfermedad o no”.
El diagnóstico lo emite el neuropediatra cuando confirma genéticamente el diagnóstico clínico. En ese momento se programa el inicio del tratamiento, que ha de hacerse lo antes posible.
Cribado Neonatal en Bélgica
La atrofia muscular espinal es cribada en la Federacion Valonia Bruselas (FWB) desde marzo de 2018 como parte del proyecto piloto Sun May Arise on SMA5. El coste del cribado es de 3,10 € por niño. La metodología analítica se basa en una prueba qPCR del gen SMN1 en el ADN extraído en la prueba del talón del recién nacido6, sin que sea necesaria una recolección de sangre adicional.
En el caso de un resultado positivo para la AME se informa simultáneamente al pediatra y al neurólogo referente. Los padres son contactados el mismo día por el neuropediatra de referencia, y se planifica una consulta lo antes posible para iniciar las pruebas confirmatorias utilizando una técnica alternativa.
Tratamientos para la AME
En la actualidad, los avances en la investigación han permitido que los tratamientos de la Atrofia Muscular Espinal puedan mejorar significativamente la calidad de vida y la esperanza de vida de los pacientes. Recientemente, han aparecido tratamientos que, si se administran de forma precoz, “cambian de forma radical la evolución de la enfermedad”. “Un importante éxito de la ciencia”, nos dice, pero tenemos que tener en cuenta que el factor que más determina la respuesta al tratamiento es la administración precoz del mismo. En este momento existen tres tratamientos autorizados en Europa y EE. UU. para la AME.
Tabla 1. Recientemente se han aprobado fármacos innovadores, dirigidos a SMN2 o destinados a reemplazar SMN1. La primera opción terapéutica es Nusinersen (aprobado en Europa en 2017). Es un fármaco antisentido (molécula complementaria a una cadena de ARN específica y que permite modular cuantitativa o cualitativamente su lectura) inyectable a nivel intratecal que ha demostrado ser eficaz en los tipos 11, y también en los tipos 2 y 32.
AME p.III - Atrofia Muscular Espinal - Rehabilitación del usuario. Dra. Andrea Gonzalez.
Un segundo fármaco, Risdiplam, que permite una mejor expresión de la proteína SMN del gen SMN2, ha sido aprobado en EE. UU. Paralelamente, en 2019-2020, los ensayos de terapia génica han demostrado su eficacia en recién nacidos en fase presintomática de la enfermedad. Se trata de una inyección intravenosa de una única dosis de un virus atenuado en el que se ha insertado un gen funcional (Onasemnogene abeparvovec)4.
Los tratamientos disponibles actualmente, como son ciertos fármacos o terapias virales, han ayudado a mejorar las habilidades motoras y aumentar la tasa de supervivencia de los pacientes con AME, pero no ha sido posible encontrar una terapia que sea duradera en el tiempo.
Evrysdi® (risdiplam)
Roche ha presentado hoy resultados positivos del análisis primario del estudio en marcha RAINBOWFISH, que evalúa la eficacia y seguridad de Evrysdi® (risdiplam) en bebés con AME presintomática (n=26), desde el nacimiento hasta las seis semanas de vida.
Evrysdi® es un modificador del empalme de la neurona motora de supervivencia 2 (SMN2) diseñado para tratar la AME causada por mutaciones en el cromosoma 5q que conducen a la deficiencia de la proteína neurona motora de supervivencia (SMN). Se administra diariamente en casa en forma líquida por vía oral o por sonda de alimentación. Está diseñado para tratar la AME aumentando y manteniendo la producción de proteína SMN en el Sistema Nervioso Central (SNC) y en los tejidos periféricos.
El estudio RAINBOWFISH cumplió con su objetivo primario con un 80% de la población en la que se evaluaba el objetivo primario de eficacia, sentarse sin apoyo durante al menos cinco segundos tras un año de tratamiento con risdiplam, evaluado mediante las Escalas de Baley de Desarrollo del Lactante y del Niño Pequeño, tercera edición (BSID-III, por sus siglas en inglés).
De los 26 bebés incluidos en el conjunto del estudio, el 81% podía mantenerse sentado de manera independiente durante 30 segundos, incluidos los pacientes con una amplitud CMAP baja al inicio del estudio (<1,5 mV), y la mayoría de ellos estaba de pie y caminaba.
RAINBOWFISH fue el primer ensayo que evaluó la cognición con una escala estandarizada (BSID) como objetivo exploratorio, y los resultados mostraron habilidades cognitivas típicas del desarrollo infantil normal tras un año de tratamiento con risdiplam, evaluadas mediante la BSID-III.
Los acontecimientos adversos (AA) fueron más característicos de la propia edad de los bebés que de la AME subyacente. La mayoría de los AA no se consideraron relacionados con el tratamiento y no se produjeron muertes, ni AA que llevaran a la retirada o interrupción del tratamiento. Los más frecuentes fueron dentición, COVID-19, pirexia, gastroenteritis, eczema y estreñimiento. Los AA observados en el análisis primario del estudio coinciden en general con los ya observados en otros ensayos con risdiplam en AME.
Terapia Génica con CRISPR-Cas9
Los resultados del estudio ahora publicados por la revista Nature Comunications, muestran cómo el equipo de investigadores liderado por el Dr. Izpisua ha utilizado la tecnología de edición génica llamada CRISPR-Cas9, combinada con un método conocido como HITI desarrollado previamente en un proyecto promovido y financiado por la UCAM, para silenciar el gen SMN1 defectuoso e insertar una copia correcta de dicho gen en ratones con AME.
Los datos obtenidos mostraron una mayor supervivencia de los ratones tratados con este método en comparación con la terapia convencional, sobre todo en el caso de los machos, en los que se incrementó la supervivencia más de un 150%. La mediana de supervivencia de los ratones macho tratados con este novedoso tratamiento fue de 182 días, frente a los 72,5 días del tratamiento convencional.
Apoyo Médico y Familiar
Las familias cuentan con todo el apoyo de sus neuropediatras, pediatras, rehabilitadores y todo el equipo médico (idealmente multidisciplinar) que se encarga del manejo de estos pacientes. El papel del médico es y ha sido siempre el de diagnosticar y tratar a los pacientes y a sus familias de la mejor forma posible.
Tabla Resumen de Tipos de AME
| Tipo de AME | Edad de Inicio | Hitos Motores | Esperanza de Vida |
|---|---|---|---|
| Tipo 0 | Prenatal | Ninguno | Muy corta |
| Tipo 1 | 0-6 meses | No se sientan | Corta, si no se trata |
| Tipo 2 | 6-18 meses | Se sientan, no caminan | Variable, adolescencia/adultez temprana |
| Tipo 3 | Después de 18 meses | Caminan, pueden perder la capacidad | Normal |
| Tipo 4 | Adultez | Caminan, debilidad muscular | Normal |